Einfluss der Modulation der Tie-2 Aktivität auf die Permeabilität des Endothels im murinen Sepsis Modell in vivo und in vitro

Tie-2活性调节对体内外小鼠脓毒症模型内皮细胞通透性的影响

• 批准号: 129760921
• 负责人: Professor Dr. Sascha David
• 金额: --
• 依托单位: Division of Nephrology
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2008-12-31 至 2011-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/129760921?language=en
• 关键词: Einfluss; der; Modulation; Tie; Aktivit

Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens sollen molekulare Mechanismen und therapeutische Ansätze der endothelialen Hyperpermeabilität im septischen Tiermodell in der Arbeitsgruppe von Dr. Parikh am Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston untersucht werden. Tie-2 ist ein transmembraner Tyrosin Kinase Rezeptor, der fast ausschließlich von Endothelzellen (EZ) exprimiert wird. Er wird aktiviert von seinem Liganden Angiopoietin-1 (Ang-1), welches von Perizyten und glatten Gefäßmuskelzellen synthetisiert wird. Wohingegen der kompetitive Tie-2 Antagonist Angiopoietin-2 (Ang-2) direkt von den EZ exozytiert wird. Die Homöostase zwischen Ang-1 und Ang-2 ist ein existentieller Schlüsselmechanismus der vaskulären Integrität. Während einer Sepsis kommt es einerseits durch exzessive Mengen an zirkulierendem Ang-2, andererseits durch eine Defizienz an Ang-1 zu einer reduzierten endothelialen Tie-2 Signaltransduktion. Dies scheint einen kritischen Mechanismus der erkrankungs-assoziierten Hyperpermeabilität zu repräsentieren. Die zugrunde liegenden Mechanismen sollen anhand des Gold-Standard der murinen Sepsis Modelle (CLP) unter den folgenden therapeutischen Implikationen in vivo untersucht werden: (1) Ang-2 -/- KnockOut Maus, (2) selektive Inhibition von Ang-2 mittels pharmakologischem Inhibitor, (3) Substitution von rekombinatem Ang-1, und (4) adenovirale Überexpression von Ang-1. In vitro wird in mikrovaskulären Endothelzellen (HMVEC) die Expression von junktionalem VE-Cadherin, Aktinfilamenten, sowie Tie-2 „Downstream Targets“ unter dem Einfluss verschiedener Tie-2 Modulatoren in unterschiedlichen Verhältnissen zueinander, bis hin zur selektiven Ang-2 Inhibition untersucht.

Rahmen Dieses Forschungsvorhabens Sollen Molekulare Mechanismen und Therapeutische Ansätze der endothelialen Hyperpermeabilität im septischen Tiermodell in der Arbeitsgruppe von Dr. Parikh am Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston undersucht werden Tie-2 ist ein transmembraner Tyrosin Kinase Rezeptor, der fast. ausschließlich von Endothelzellen (EZ) 原始线。 (Ang-2) 直接作用于 EZ exozytiert 线。通过 Ang-1 来减少内皮 Tie-2 信号转导。 (CLP) unter den folgenden therapeutischen in vivo untersucht werden: (1) Ang-2 -/- KnockOut Maus, (2) Ang-2 mittels pharmakologischem Inhibitor 的选择性抑制，(3) Rekombinatem Ang-1 的替代，以及 ( 4) 体外蠕虫的腺病毒表达。在 mikrovaskulären Endothelzellen (HMVEC) 中表达 VE-Cadherin、Aktinfilamenten、sowie Tie-2“下游目标”下属。