HBx表观调控Wnt拮抗基因SFRPs的分子机制及效应研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    31171307
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0703.细胞增殖及细胞周期
  • 结题年份:
    2015
  • 批准年份:
    2011
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

Wnt/β-catenin信号异常活化是HBV相关肝癌发生的致病因素之一,但其具体机制不明。Wnt拮抗基因SFRPs启动子区的超甲基化修饰可导致β-catenin的过度活化;HBx生物学功能活跃,与HCC发生密切相关,但是HBx能否参与SFRPs表观遗传调控,未见研究报道。我们的前期工作证实HBx能诱导β-catenin活化与核转位;HBx通过对SFRP1,5基因启动子区的甲基化修饰,下调其表达;SFRPs基因表达的严紧调控对肝细胞正常增殖与分化具有重要作用。本项目拟在此基础上,深入分析HBx调控SFRPs基因启动子活性和启动子区甲基化修饰酶、组蛋白修饰酶的动态结合,以及表观遗传调控分子之间、表观遗传调控分子与转录因子之间的相互作用,获知HBx表观调控SFRPs基因的分子机制。本项目的实施将对探索HBV参与表观遗传调控及其机制提供理论依据和实验基础,同时对研究HBV的致病机制具有重要意义。

结项摘要

肝细胞肝癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一,严重危害人们的身体健康,乙型肝炎病毒感染是HCC发生的重要诱因。HBV感染引起HCC的具体机制尚未完全阐明,课题组在前期实验结果基础上,拟研究HBx是否通过对Wnt信号拮抗分子SFRPs的表观遗传调控,参与病毒感染引起的Wnt信号通路过度活化,并导致肝细胞异常增殖和恶性转化。我们观察了HBx对Wnt信号拮抗基因SFRPs的表达调控,研究HBx对SFRPs基因启动子活性以及启动子区甲基化修饰的调控。深入分析HBx诱导的DNA甲基化转移酶、甲基化结合蛋白、组蛋白修饰酶以及特异转录因子等在SFRP基因启动子区的结合变化,并进一步探讨HBx对SFRPs基因靶向表观遗传调控的效应研究。. 实验发现:1.在肝癌细胞模型中过表达以及稳定表达HBx均可以明显下调SFRP1,5基因的表达,去甲基化药物5’-氮-2’-脱氧胞嘧啶(DAC)和/或HDAC抑制剂TSA单独或联合处理细胞,SFRP1,SFRP5基因的表达能够得到有效回复;2. 肝癌组织中SFRP1、SFRP5的表达明显低于其在癌旁组织中的表达,肿瘤组织中SFRP1、SFRP5的甲基化概率明显高于其在相应癌旁组织中的概率;3. 统计学分析表明,肿瘤组织中SFRP1、SFRP5启动子区的甲基化概率与DNMT1的表达呈正相关,而SFRP1、SFRP5的表达水平则与DNMT1的表达呈负相关;4. HBx可以明显诱导甲基化相关蛋白DNMT1、MBD1及MBD2等富集于SFRP1、SFRP5基因启动子区;5. HBx可以上调DNMT1、DNMT3A以及HDAC1的表达,并且通过直接与DNMT1、DNMT3A、HDAC1的直接结合,共同参与SFRPs的表观调控;6. DAC和/或TSA处理能够回复由HBx诱导的DNA甲基化转移酶、组蛋白乙酰化转移酶在SFRP1、SFRP5基因启动子区的富集。7.沉默DNMT1后或过表达SFRP1、SFRP5后,抑制HBx稳定表达的肝癌细胞增殖、迁移,和Wnt信号通路的活化,抑制荷瘤鼠肿瘤增殖与迁移能力。. 通过本项目实施,我们从基因表达和启动子区表观修饰水平较为系统和全面地研究了HBx对SFRPs基因的表观调控机制,并验证了此种表观修饰在参与肝细胞增殖和恶性转化中的致病机制。项目的实施对了解HBV的致病机制具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量(18)
专著数量(0)
科研奖励数量(2)
会议论文数量(5)
专利数量(0)
siArid2重组腺病毒载体的构建及其对肝癌细胞增殖的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    中国病理生理杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    田玲;李治;陈震;唐霓
  • 通讯作者:
    唐霓
丙型肝炎病毒F蛋白抑制肝癌细胞增殖功能的研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    周帆;刘娇;陈庆美;单哓亮;陈林林;权会琴;唐霓
  • 通讯作者:
    唐霓
Epigenetic silencing of SFRP1 and SFRP5 by hepatitis B virus X protein enhances hepatoma cell tumorigenicity through Wnt signaling pathway.
乙型肝炎病毒X蛋白对SFRP1和SFRP5的表观遗传沉默可通过Wnt信号通路增强肝癌细胞的致瘤性。
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    International Journal of Cancer
  • 影响因子:
    6.4
  • 作者:
    Nie; Dan;Zhang; Wenlu;Huang; Ai-Long;Tang; Ni
  • 通讯作者:
    Ni
Hepatitis C virus core protein activates Wnt/beta-catenin signaling through multiple regulation of upstream molecules in the SMMC-7721 cell line.
丙型肝炎病毒核心蛋白通过 SMMC-7721 细胞系中上游分子的多重调节激活 Wnt/β-catenin 信号传导。
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
    Archives of Virology
  • 影响因子:
    2.7
  • 作者:
    Zhou; Fan;Chen; Ke;Huang; Ailong;Tang; Ni
  • 通讯作者:
    Ni
乙型肝炎病毒X蛋白抑制SFRP5启动子的活性
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
    中国病理生理杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    陈林林;谢青;单晓亮;权会琴;陈庆美;周帆;聂丹;唐霓
  • 通讯作者:
    唐霓

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其他文献

基于CRISPR/Cas9系统构建ARID2基因敲除模型并探索其对肝癌细胞增殖和迁移能力的影响
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  • DOI:
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  • 通讯作者:
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  • DOI:
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  • 期刊:
    生物技术通报
  • 影响因子:
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  • 作者:
    杨健;张君;丁岗强;杨凤;黄爱龙;唐霓
  • 通讯作者:
    唐霓
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  • DOI:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
    重庆医科大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    郑亚秋;潘琦;梁利;张桂冀;向进;夏杰;汪凯;唐霓
  • 通讯作者:
    唐霓
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携带双自杀基因的可恢复永生化肝细胞系及其建立方法
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    黄佳祎

其他文献

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AI项目解读示例

课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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