HBx表观调控Wnt拮抗基因SFRPs的分子机制及效应研究
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:31171307
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:C0703.细胞增殖及细胞周期
- 结题年份:2015
- 批准年份:2011
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2012-01-01 至2015-12-31
- 项目参与者:胡源; 胡接力; 陈娟; 陈可; 单晓亮; 陈庆美; 周帆; 刘娇;
- 关键词:
项目摘要
Wnt/β-catenin信号异常活化是HBV相关肝癌发生的致病因素之一,但其具体机制不明。Wnt拮抗基因SFRPs启动子区的超甲基化修饰可导致β-catenin的过度活化;HBx生物学功能活跃,与HCC发生密切相关,但是HBx能否参与SFRPs表观遗传调控,未见研究报道。我们的前期工作证实HBx能诱导β-catenin活化与核转位;HBx通过对SFRP1,5基因启动子区的甲基化修饰,下调其表达;SFRPs基因表达的严紧调控对肝细胞正常增殖与分化具有重要作用。本项目拟在此基础上,深入分析HBx调控SFRPs基因启动子活性和启动子区甲基化修饰酶、组蛋白修饰酶的动态结合,以及表观遗传调控分子之间、表观遗传调控分子与转录因子之间的相互作用,获知HBx表观调控SFRPs基因的分子机制。本项目的实施将对探索HBV参与表观遗传调控及其机制提供理论依据和实验基础,同时对研究HBV的致病机制具有重要意义。
结项摘要
肝细胞肝癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一,严重危害人们的身体健康,乙型肝炎病毒感染是HCC发生的重要诱因。HBV感染引起HCC的具体机制尚未完全阐明,课题组在前期实验结果基础上,拟研究HBx是否通过对Wnt信号拮抗分子SFRPs的表观遗传调控,参与病毒感染引起的Wnt信号通路过度活化,并导致肝细胞异常增殖和恶性转化。我们观察了HBx对Wnt信号拮抗基因SFRPs的表达调控,研究HBx对SFRPs基因启动子活性以及启动子区甲基化修饰的调控。深入分析HBx诱导的DNA甲基化转移酶、甲基化结合蛋白、组蛋白修饰酶以及特异转录因子等在SFRP基因启动子区的结合变化,并进一步探讨HBx对SFRPs基因靶向表观遗传调控的效应研究。. 实验发现:1.在肝癌细胞模型中过表达以及稳定表达HBx均可以明显下调SFRP1,5基因的表达,去甲基化药物5’-氮-2’-脱氧胞嘧啶(DAC)和/或HDAC抑制剂TSA单独或联合处理细胞,SFRP1,SFRP5基因的表达能够得到有效回复;2. 肝癌组织中SFRP1、SFRP5的表达明显低于其在癌旁组织中的表达,肿瘤组织中SFRP1、SFRP5的甲基化概率明显高于其在相应癌旁组织中的概率;3. 统计学分析表明,肿瘤组织中SFRP1、SFRP5启动子区的甲基化概率与DNMT1的表达呈正相关,而SFRP1、SFRP5的表达水平则与DNMT1的表达呈负相关;4. HBx可以明显诱导甲基化相关蛋白DNMT1、MBD1及MBD2等富集于SFRP1、SFRP5基因启动子区;5. HBx可以上调DNMT1、DNMT3A以及HDAC1的表达,并且通过直接与DNMT1、DNMT3A、HDAC1的直接结合,共同参与SFRPs的表观调控;6. DAC和/或TSA处理能够回复由HBx诱导的DNA甲基化转移酶、组蛋白乙酰化转移酶在SFRP1、SFRP5基因启动子区的富集。7.沉默DNMT1后或过表达SFRP1、SFRP5后,抑制HBx稳定表达的肝癌细胞增殖、迁移,和Wnt信号通路的活化,抑制荷瘤鼠肿瘤增殖与迁移能力。. 通过本项目实施,我们从基因表达和启动子区表观修饰水平较为系统和全面地研究了HBx对SFRPs基因的表观调控机制,并验证了此种表观修饰在参与肝细胞增殖和恶性转化中的致病机制。项目的实施对了解HBV的致病机制具有重要意义。
项目成果
期刊论文数量(18)
专著数量(0)
科研奖励数量(2)
会议论文数量(5)
专利数量(0)
siArid2重组腺病毒载体的构建及其对肝癌细胞增殖的影响
- DOI:--
- 发表时间:2014
- 期刊:中国病理生理杂志
- 影响因子:--
- 作者:田玲;李治;陈震;唐霓
- 通讯作者:唐霓
丙型肝炎病毒F蛋白抑制肝癌细胞增殖功能的研究
- DOI:--
- 发表时间:2012
- 期刊:中华肝脏病杂志
- 影响因子:--
- 作者:周帆;刘娇;陈庆美;单哓亮;陈林林;权会琴;唐霓
- 通讯作者:唐霓
Epigenetic silencing of SFRP1 and SFRP5 by hepatitis B virus X protein enhances hepatoma cell tumorigenicity through Wnt signaling pathway.
乙型肝炎病毒X蛋白对SFRP1和SFRP5的表观遗传沉默可通过Wnt信号通路增强肝癌细胞的致瘤性。
- DOI:--
- 发表时间:2014
- 期刊:International Journal of Cancer
- 影响因子:6.4
- 作者:Nie; Dan;Zhang; Wenlu;Huang; Ai-Long;Tang; Ni
- 通讯作者:Ni
Hepatitis C virus core protein activates Wnt/beta-catenin signaling through multiple regulation of upstream molecules in the SMMC-7721 cell line.
丙型肝炎病毒核心蛋白通过 SMMC-7721 细胞系中上游分子的多重调节激活 Wnt/β-catenin 信号传导。
- DOI:--
- 发表时间:2011
- 期刊:Archives of Virology
- 影响因子:2.7
- 作者:Zhou; Fan;Chen; Ke;Huang; Ailong;Tang; Ni
- 通讯作者:Ni
乙型肝炎病毒X蛋白抑制SFRP5启动子的活性
- DOI:--
- 发表时间:2013
- 期刊:中国病理生理杂志
- 影响因子:--
- 作者:陈林林;谢青;单晓亮;权会琴;陈庆美;周帆;聂丹;唐霓
- 通讯作者:唐霓
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- 通讯作者:唐霓
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- 通讯作者:唐霓
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- 通讯作者:黄佳祎
其他文献
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