合成生物学在阐明药物代谢酶及转运体相互关系研究中的应用

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基本信息

  • 批准号：
    81473278
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    张洪建
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    H3510.药物代谢与药物动力学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Drug metabolizing enzymes (DMEs) and drug transporters, the two biological systems governing the absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) process, play critical roles in the efficacy and safety of a variety of therapeutic agents. Elucidation of the relative contribution of individual DME and transporter to the overall clearance of a given drug is an important task in personalized medicines. Using classical as well as targeted antitumor drugs (paclitaxel, sorafenib, etc.) as tool compounds, the present study aims to utilize synthetic biology techniques and established cell-based systems (surrogate hepatocytes), in conjunction with appropriate animal models, to investigate the interplay between underlying DMEs and drug transporters, define their contributions to drug-drug interactions (DDIs), and explore the feasibility of mechanism-based modulation of drug clearance network. It is believed that such efforts would not only lead to the development of more effective and safe combination therapies but also enhance the practice of personalized medicines.
代谢及跨膜转运是影响药物体内过程的两个关键因素。代谢酶和转运体对药物清除的贡献不但影响药效及安全性，同时也是个体化治疗方案优化的重要依据。因此，阐明药物代谢和跨膜转运机制以及代谢酶和转运体之间的相互关系尤为重要。以经典及靶向抗肿瘤药物（紫杉醇、索拉菲尼等）为工具化合物，本项目拟使用通过合成生物学技术建立的具有多功能的细胞模型及相关动物试验，对CYP3A4，CYP2C8，UGT1A9和BRCP、P-gp等介导的代谢及转运机制进行深入研究，阐明各个分子机制对药物清除及药物相互作用的相对贡献，考察通过干预药物清除网络实现降低不良药物相互作用的可能性。相关研究成果不仅有益于开发安全、有效的联合用药方案，更能提升基于代谢和转运机制的个体化治疗的广泛应用。

结项摘要

代谢及跨膜转运是影响药物体内过程的两个关键过程。代谢酶和转运体对药物清除的贡献不仅影响药效及安全性，同时也是个体化治疗方案优化的重要依据。因此，阐明药物代谢和跨膜转运机制以及代谢酶和转运体之间的相互关系尤为重要。本项目完成的研究内容包括：多种药物定量测试的LC-MS/MS方法开发与应用；体外药物代谢酶、转运体瞬时转染/稳定转染细胞株构建及功能验证与应用；基于代谢酶或转运体的体外相互作用机制研究；运用大鼠、小鼠（包括基因敲除小鼠）为动物模型，进行体内代谢、转运（组织分别）及药物之间的相互作用研究；构建小鼠肿瘤模型，考察药物药效与药物代谢动力学的相关性等；运用上述各种技术平台，筛选优化小分子化合物成药性。重要发现包括：甜菊醇酰基葡萄糖醛酸苷对CYP2C8介导的紫杉醇代谢具有可逆性抑制，但其抑制不具备时间依赖性；夫拉米定或吉西他滨前药Compound-3均能对CYP4F2产生较强的抑制作用；多种药物对OAT3介导的摄取有强抑制作用，影响药物的肾排泄；小鼠脑P-gp、Bcrp基因缺失影响多个药物的脑分布；辐射通过破坏胃肠道表皮细胞及上调P-gp表达降低抗肿瘤药物索拉菲尼的口服动力学；发育过程中，P-gp的表达和伊马替尼脑分布成反比关系。本项目的研究成果不仅阐明了代谢转运在药物处置的重要作用，有益于开发安全、有效的联合用药方案，更能提升基于代谢和转运机制的个体化治疗的广泛应用。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Involvement of CYP4F2 in the Metabolism of a Novel Monophosphate Ester Prodrug of Gemcitabine and Its Interaction Potential In Vitro
CYP4F2 参与新型吉西他滨单磷酸酯前药的代谢及其体外相互作用潜力
  • DOI：
    10.3390/molecules23051195
  • 发表时间：
    2018-05-16
  • 期刊：
    Molecules
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Wang Y;Li Y;Lu J;Qi H;Cheng I;Zhang H
  • 通讯作者：
    Zhang H
Transmembrane transport of steviol glucuronide and its potential interaction with selected drugs and natural compounds.
甜菊糖苷酸的跨膜转运及其与选定药物和天然化合物的潜在相互作用。
  • DOI：
    10.1016/j.fct.2015.10.011
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Food Chem Toxicol
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Wang Meiyu;Qi Huixin;Li Jiajun;Xu Yunting;Zhang Hongjian
  • 通讯作者：
    Zhang Hongjian
Abcb1a but not Abcg2 played a predominant role in limiting the brain distribution of Huperzine A in mice.
Abcb1a 而不是 Abcg2 在限制石杉碱甲在小鼠大脑中的分布方面发挥了主要作用。
  • DOI：
    10.1016/j.fct.2017.06.005
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Food Chem Toxicol
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Li Jiajun;Yue Mei;Zhou D;an;Wang Meiyu;Zhang Hongjian
  • 通讯作者：
    Zhang Hongjian
Metabolic Interaction Potential between Clopidogrel and Sulfonylurea Antidiabetic Agents: Effects on Clopidogrel Bioactivation.
氯吡格雷和磺酰脲类抗糖尿病药之间的代谢相互作用潜力：对氯吡格雷生物活性的影响。
  • DOI：
    10.1159/000441230
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Pharmacology
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Shao Hua;Lu Jia;Xu Yun-Ting;Zhan Ying;Chen Guo-Ming;Zhang Hong-Jian
  • 通讯作者：
    Zhang Hong-Jian
Enhanced Antitumor Activity of Monophosphate Ester Prodrugs of Gemcitabine: In Vitro and In Vivo Evaluation.
吉西他滨单磷酸酯前药增强的抗肿瘤活性：体外和体内评价。
  • DOI：
    10.1016/j.xphs.2016.02.006
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    J Pharm Sci
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Qi Huixin;Lu Jia;Li Jiajun;Wang Meiyu;Xu Yunting;Wang Yedong;Zhang Hongjian
  • 通讯作者：
    Zhang Hongjian

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其他文献

水介质变径分选床富集废弃线路板
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    张洪建;赵跃民;张 华 等
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    环境工程，2006，24（5）：60-63.
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  • 作者：
    张洪建;赵跃民;王全强 等
  • 通讯作者：
    王全强 等
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    张洪建;赵跃民;张华等
  • 通讯作者：
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    王全强;段晨龙;张洪建
  • 通讯作者：
    张洪建

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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