Piezo抑制剂通过JNK/Akt/NLRP3通路改善脑出血后占位效应导致的急性期神经损伤

In the onset and development of intracerebral hemorrhage (ICH), mass effect not only changes the brain’s architecture and even leads to life-threatening brain herniation, but also has a close relationship with neural injuries, poor outcomes and high mortality. However, the effect of mass effect on neural injuries and the related pathways were not clear. We previously discovered that mass effect-induced hydrostatic pressure from the hematoma and brain edema gave rise to brain injuries directly in the acute phase after ICH. In light of this, we plan to establish the in vitro and vivo controllable hydrostatic pressure-loaded cell or rat model, and investigate the time dose-effect relationship of expression of Piezo induced by the hydrostatic pressure in the acute phase after ICH. Moreover, with the usage of agonist/antagonist, the method of gene silence and knock-out rat, we try to research the regulating effect of JNK/Akt/NLRP3 signal pathway on the neural injuries induced by hydrostatic pressure. Finally, we aim to reveal the signal pathways of neural injuries mediated by Piezo, and provide new therapeutic targets and strategies for the neural injuries in the acute phase after ICH.

脑出血(Intracerebral hemorrhage, ICH)发生发展过程中，占位效应不仅影响脑组织的物理结构甚至导致脑疝，而且与ICH后的神经损伤、预后水平和死亡率具有十分紧密的联系。然而，占位效应导致神经损伤的途径并不十分清楚。课题组前期发现ICH急性期内血肿及水肿产生的占位效应所诱导的静水压导致周围脑组织产生损伤。本项目拟在此基础上，建立体内体外静水压加载细胞或动物模型，探讨力学通道蛋白Piezo在ICH急性期内静水压导致神经损伤过程中的时间量效关系；同时，利用化学阻断剂/激动剂、基因沉默技术和Piezo基因敲除老鼠，研究JNK/Akt/NLRP3信号通路在静水压导致神经损伤过程中的作用，明确力学效应直接发挥损伤作用的途径。最终，揭示ICH后急性期Piezo介导的神经损伤作用及机制，为ICH急性期占位效应导致神经损伤的防治提供新的理论依据、治疗靶点和策略。

脑出血(Intracerebral hemorrhage, ICH)发生发展过程中，占位效应不仅影响脑组织的物理结构甚至导致脑疝，而且与ICH后的神经损伤、预后水平和死亡率具有十分紧密的联系。然而，占位效应导致神经损伤的途径并不十分清楚。. 因此，本课题通过构建ICH占位效应细胞和动物模型，探讨ICH后占位效应导致的神经损伤作用以及力学通道蛋白Piezo在其中的变化；进一步探讨JNK/Akt/NLRP3信号通路在静水压导致神经损伤过程中的作用，明确力学效应直接发挥神经损伤作用的途径；最终，探讨力学通道蛋白Piezo抑制剂GsMTx-4和所筛选的钙离子通道抑制剂通过调节相应的信号通路，改善ICH后静水压导致的急性期神经损伤作用；同时，通过建立豆纹动脉二维数学模型用于确定血管易破裂出血的部位，从而明确出血导致占位效应的过程且完善ICH的疾病病理过程。. 实验结果表明，Piezo介导了ICH后力学效应导致的神经损伤作用，其主要是通过JNK/Akt/NLRP3信号通路发挥作用。然而，Piezo抑制剂GsMTx-4和所筛选的钙离子通道抑制剂可以通过此信号通路保持神经细胞和组织的活性，减少钙离子内流效应，降低NLRP3等炎症相关因子的表达，从而发挥神经损伤的保护作用。通过本课题的实验结果说明，ICH后急性期Piezo介导了力学效应导致的神经损伤作用，通过其抑制剂可以为ICH后急性期占位效应导致神经损伤的防治提供理论依据、治疗靶点和策略。

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