TCL1单链TCR基因修饰T细胞特异性杀伤B细胞淋巴瘤的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81570189
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    翁锦生
  • 依托单位：
    广州医科大学
  • 学科分类：
    H0810.淋巴瘤与淋巴细胞疾病
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Traditional chemotherapy can temporarily induce complete remission in the majority of patients with B-cell lymphomas, but relapse remains the difficulty of clinical management. In the preliminary study, we first discovered the T-cell leukemia/lymphoma antigen 1 (TCL1) specifically and highly expressed in a variety of B-cell lymphomas. TCL1 stimulated cytotoxic T cells that can specifically target B-cell lymphomas but not normal B cells. Here we propose to clone TCL1-specific wilde-type and mutant single-chain T-cell receptor (scTCR). The expression of scTCR in normal T cells and the binding affinity of scTCR with the peptide/MHC will be analyzed in vitro. The specific recognition of antigen by scTCR will be tested in vitro. After that, the scTCR-transduced T cells will be tested for cytokines secretion and cytotoxicity against B-cell lymphomas in vitro. Finally, the cytotixic scTCR-transduced T cells will be adoptively transferred in vivo to test the ability to lyse the B-cell lymphomas. Successful completion of this project will help acquire TCL1 specific scTCR and elucidate the mechanism of specific cytotoxicity mediated by scTCR.
传统的化疗可使大多数B细胞淋巴瘤患者暂时缓解，但复发仍是临床治疗的难点。前期研究中，我们首先发现T细胞白血病/淋巴瘤抗原1(TCL1)在多种B细胞淋巴瘤中特异性高表达，而TCL1介导的细胞毒性T细胞可以靶向杀死B细胞淋巴瘤而对正常B细胞无影响。本项目将克隆TCL1特异性野生型和变异型单链T细胞受体(scTCR)，检测scTCR在正常T细胞中的表达以及和多肽/MHC分子的结合力；检测scTCR介导T细胞对抗原特异性的识别；检测被scTCR基因修饰T细胞的细胞因子释放情况以及对淋巴瘤的细胞毒反应；具有杀伤功能的scTCR基因修饰T细胞过续性转导入小鼠体内观察T细胞对B细胞淋巴瘤的杀伤作用。从而获得TCL1特异性scTCR，阐明scTCR介导T细胞杀伤B淋巴瘤细胞的机制。

结项摘要

B细胞淋巴瘤是目前世界上最常见的非霍奇金淋巴瘤，大部分的B细胞淋巴瘤病人经过规范的化疗，放疗和抗体治疗可以达到治愈的标准，1/3的病人会发展成为难治性淋巴瘤。我们前期研究发现T细胞白血病/淋巴瘤抗原1(TCL1)在多种B细胞淋巴瘤中特异性高表达，针对TCL1T细胞表位的细胞毒性T细胞（CTL）可以靶向杀死B细胞淋巴瘤而对正常B细胞无影响。在此项目中，我们率先开展TCL1表位特异性TCR基因修饰T细胞抗B细胞淋巴瘤的研究。①利用有限稀释方法，我们获得数个针对TCL1T细胞表位的T细胞单克隆（T clones）；②从T细胞单克隆（T clones）中成功获得了特异性TCR的全长序列，包括TCR alpha和beta链；③利用慢病毒技术，成功将TCL1表位特异性TCR转导入正常T细胞中，实验结果显示表位特异性TCR经过转导后可以在T细胞上表达，特异性识别T细胞表位和杀伤淋巴瘤细胞；④在体外成功构建TCL1单链TCR(scTCR)载体,测序结果显示正确；⑤在免疫缺陷小鼠体内实验中，TCL1表位特异性TCR基因修饰T细胞可以介导T细胞对B细胞淋巴瘤的杀伤，延长小鼠的生存时间；⑥发现了一种敲除内源性TCR alpha和beta链,抑制TCR错配的gRNA/CRISPR/cas9的方法。项目初步探讨了TCL1表位特异性TCR-T免疫细胞治疗B细胞淋巴瘤的作用，发表SCI文章8篇，会议文摘2篇，申请国家专利2项。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（2）
IL-15 enhances the antitumor effect of human antigen-specific CD8+ T cells by cellular senescence delay
IL-15通过延迟细胞衰老增强人类抗原特异性CD8 T细胞的抗肿瘤作用
  • DOI：
    10.1080/2162402x.2016.1237327
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    OncoImmunology
  • 影响因子：
    7.2
  • 作者：
    J. Weng;K. E. Moriarty;F. E. Baio;F. Chu;S.-D. Kim;J. He;Z. Jie;X. Xie;W. Ma;J. Qian;L. Zhang;J. Yang;Q. Yi;S. S. Neelapu;L. W. Kwak
  • 通讯作者：
    L. W. Kwak
Targeting B-cell malignancies through human B-cell receptor specific CD4+ T cells
通过人类 B 细胞受体特异性 CD4 T 细胞靶向 B 细胞恶性肿瘤
  • DOI：
    10.1080/2162402x.2016.1232220[doi]
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Oncoimmunology
  • 影响因子：
    7.2
  • 作者：
    J. Weng;F. E. Baio;K. E. Moriarty;H. Torikai;H. Wang;Z. Liu;S. N. Maiti;D. Gwak;M. S. Popescu;S. C. Cha;L. J. Cooper;S. S. Neelapu;L. W. Kwak
  • 通讯作者：
    L. W. Kwak
Elevated expression of PTCD3 correlates with tumor progression and predicts poor prognosis in patients with prostate cancer
PTCD3 表达升高与肿瘤进展相关，并预测前列腺癌患者的不良预后
  • DOI：
    10.3892/mmr.2018.9402
  • 发表时间：
    2018-10
  • 期刊：
    Molecular Medicine Reports
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Huang Y;Jiang G;Liang X;Lan Z;Su Z;Wu H;Weng J;Jiang X
  • 通讯作者：
    Jiang X
TCR-like antibodies in cancer immunotherapy
癌症免疫治疗中的 TCR 样抗体
  • DOI：
    10.1186/s13045-019-0788-4
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Hematology & Oncology
  • 影响因子：
    28.5
  • 作者：
    He Qinghua;Liu Zhaoyu;Liu Zhihua;Lai Yuxiong;Zhou Xinke;Weng Jinsheng
  • 通讯作者：
    Weng Jinsheng
Identification of surrogate prognostic biomarkers for allergic asthma in nasal epithelial brushing samples by WGCNA
通过 WGCNA 鉴定鼻上皮刷洗样本中过敏性哮喘的替代预后生物标志物
  • DOI：
    10.1002/jcb.27790
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Cellular Biochemistry
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Liu Zhaoyu;Li Ming;Fang Xiangming;Shen Lu;Yao Wenxia;Fang Zhiyuan;Chen Jitao;Feng Xiao;Hu La;Zeng Zicheng;Lin Chunyi;Weng Jinsheng;Lai Yuxiong;Yi Gao
  • 通讯作者：
    Yi Gao

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其他文献

六价铬暴露致细胞毒性及其对ROS产生和GPX4表达水平的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    职业与健康
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  • 作者：
    何庆华;陈丝秦;李晓媚;翁锦生;严茂胜;杨彬珧
  • 通讯作者：
    杨彬珧
二甲双胍对肝癌细胞HepG_2中人类白细胞抗原-Ⅰ类分子表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    实用医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡腊;冯笑;陈纪涛;刘兆宇;翁锦生;李晓媚;曾子成;刘季芳
  • 通讯作者：
    刘季芳

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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