基于突变型雄激素受体结构的新型拮抗剂设计及构效关系研究

It is lack of effective clinical therapies with advanced castration-resistant prostate cancer (CRPC) at present. New research shows that novel androgen receptor(AR) antagonist can easily bind to androgen receptor and inhibit AR through more signal pathways. According to structure-activity relationship of these compounds and techniques in computer-aided drug design, the subject is to improve the stiffness of the structure with retaining the basic pharmacophore groups.At the same time,the compounds should occupy the cavity between Ala 877 and Leu 880 which the traditional AR antagonists do not occupy. Design and synthesis 200 new compounds.Determin the Androgen receptor antagonism and binding kinetics using the luciferase reporter gene and Biacore respectively,further study of its molecular mechanism to complete the structure-activity relationship of these compounds. Biological research about the reaction of receptors and cells is developed to investigate biological events of AR in prostate cancer. Clarify the change of intervention by small chemical molecules in prostate cancer to ultimately provide a new strategy for prostate cancer, especially CRPC .

晚期去势抵抗性前列腺癌（CRPC）目前临床缺乏有效治疗药物。最新研究表明，新型雄激素受体(AR)拮抗剂与突变的雄激素受体亲和力强，并可抑制更多的下游信号通路，用于治疗CRPC。本课题根据其构效关系和计算机辅助药物设计原理，在保留基本药效基团的基础上使化合物结构刚性得到提高，同时能够占据该类化合物没有占据的突变雄激素受体的877位Ala和880位的Leu之间的空腔，设计与合成全新的母核结构的新化合物200个，分别采用luciferase报告基因法和Biacore法等技术测定化合物对雄激素受体的拮抗作用及结合动力学，并对其分子作用机制进行深入研究，期望完成此类化合物的构效关系。进一步开展化学生物学研究，通过受体、细胞、整体水平相互交叉验证的研究策略，阐明化学小分子干预所带来的前列腺癌生物学行为改变，最终为前列腺癌特别是CRPC的治疗提供新策略。

去势抵抗性前列腺癌是男性生殖系统的恶性肿瘤。研究表明，该疾病的发生和雄激素受体有着密切的联系，因此针对该靶标寻找安全有效的拮抗剂是治疗去势抵抗性前列腺癌的有效策略。.按照研究计划开展研究工作，本课题组已设计合成了具有新型骨架结构的雄激素受体拮抗剂化合物212个(原计划合成120个)，所有化合物均经过核磁、质谱、红外等结构确证。实现了单一骨架先导化合物向新型骨架活性小分子的转变，丰富了雄激素受体拮抗剂结构的多样性，成功构建了新型结构的化合物库。对所有合成的化合物进行了抗前列腺癌细胞增殖抑制活性和雄激素受体拮抗活性筛选。大部分化合物的活性和先导化合物恩扎鲁胺（Enzalutamide, MDV3100）相当甚至更优，其中化合物LS02、LLU203、LLU206、LDK404、LSYY306尤为突出，并进行了一系列体内外生物学研究，包括：雄激素受体拮抗剂与雄激素受体竞争性结合试验，免疫荧光激光共聚焦试验，雄激素受体拮抗剂体内药效学和药代动力学试验等。研究发现，所有候选化合物在抗雄激素受体依赖性前列腺癌细胞（LNCaP）增殖抑制活性不同程度提高的基础上，降低了对雄激素受体非依赖性前列腺癌细胞（DU145）的抑制活性，也就是候选化合物的选择性更好，细胞毒性更低。其中，化合物LDK404的细胞活性、雄激素受体拮抗活性和上市药物恩扎鲁胺相当，体内药效活性也接近于恩扎鲁胺。另外，LDK404半衰期较恩扎鲁胺分子更长，更为重要的是其细胞毒性低，同时其血脑屏障透过率也较低，引发癫痫样的副作用更小，具有进一步研究开发的价值。.根据药理活性结果，总结归纳了构效关系，初步明确了化合物中各关键基团与生物活性之间的联系，其中对基本骨架结构、左侧定位基团、末端取代基的空间位阻，电负性以及位置进行了详细的构效研究，为雄激素受体拮抗剂进一步的设计提供了丰富的理论基础和实践经验。.项目完成过程中，已发表SCI论文13篇，其中发表在药物化学领域优秀期刊5篇。申请发明专利1篇，目前还有在投稿中SCI论文1篇。培养在读博士研究生1名，硕士研究生6名。

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