丝氨酸β-内酰胺酶/金属β-内酰胺酶双重抑制剂IMB-XL5作用机制的深入研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81872913
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    刘忆霜
  • 依托单位：
    中国医学科学院医药生物技术研究所
  • 学科分类：
    H3506.抗感染药物药理
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Bacterial resistance is a serious problem. the existing clinicalβ-lactamase inhibitors were serineβ-lactamases (SBLs) inhibitors, which are more and more difficult to meet clinical needs, as the spreading of metallo-β-lactamase (MBLs) such as NDM-1, and the increase of the resistant strains which express both SBLs and MBLs. SBLs/MBLs dual inhibitors would play an important role in the fight against the bacterial resistance. Based on the National Natural Youth Foundation, we found IMB-XL5 showed inhibitory activites on BlaC and NDM-1. Therefore, this study would verify the SBLs/MBLs double inhibitory activity of IMB-XL5 through the enzyme level and bacterial level study, and determine the inhibitory enzyme spectrum. Then the mechanism of IMB-XL5 would be identified by enzyme kinetics, drug resistance mutation site and X ray diffraction. The significance of this research is that, the mechanism study of IMB-XL5 will be helpful to the research an development of new β-lactamases inhibitor, and then to get a new drug candidate for the treatment of drug resistant bacteria with independent intellectual property rights. So that the national health and the ability of research and development of antibacterial drugs might be enhanced.
细菌耐药问题日益严峻，临床现有的β-内酰胺酶抑制剂均为丝氨酸β-内酰胺酶（SBLs）抑制剂，随着NDM-1等金属β-内酰胺酶（MBLs）的传播越发难以满足临床需求，而随着SBLs和MBLs共存耐药菌株的增多，SBLs/MBLs双重抑制剂将在对抗细菌耐药问题中发挥重要作用。在申请人前期主持的国自然青年基金课题研究中发现了具有成药潜力，对SBLs中的BlaC和MBLs中的NDM-1均有活性的新型抑制剂IMB-XL5。故本研究拟在此基础上，通过酶水平和细菌水平的研究，验证IMB-XL5的SBLs/MBLs双重抑制活性，进而通过酶动力学检测、耐药突变位点研究、X射线衍射等方法，明确IMB-XL5的作用机制。本研究的意义在于：阐释IMB-XL5罕见的双重抑制机制将有助于开启新型β-内酰胺抑制剂的发现研究，进而为耐药菌的治疗提供具有自主知识产权的候选药物，有利于国民健康和我国抗菌药物研发能力的提升。

结项摘要

细菌耐药问题严峻，临床现有的β-内酰胺酶抑制剂均为丝氨酸β-内酰胺酶（SBLs）抑制剂，随着NDM-1等金属β-内酰胺酶（MBLs）的传播越发难以满足临床需求，急需寻找新型β-内酰胺酶抑制。而随着SBLs和MBLs共存耐药菌株的增多，SBLs/MBLs双重抑制剂将在对抗细菌耐药问题中发挥重要作用。.本团队发现化合物IMB-XL5具有罕见的SBLs/MBLs双重抑制活性，并通过本研究进一步阐明其作用机制：.本研究从酶和细菌水平完成了IMB-XL5及其类似物的SBLs/MBLs双重抑制活性验证。结合酶与细菌水平验证结果，确定其抑酶谱包括A类：TEM-1、SHV-1、CTX-M-1、KPC-2；B1类：NDM-1、IMP-4；B3类：L1；D类：OXA-1。.以KPC-2和NDM-1为SBLs和MBLs的代表，IMB-XL5对于KPC-2和NDM-1均为可逆抑制，抑制类型均为竞争性抑制。IMB-XL5对NDM-1的抑制活性与螯合锌离子相关，但不同于单纯的二价金属离子螯合剂，IMB-XL5同时可与NDM-1的氨基酸残基发生相互作用，其类似物因结构不同，活性对锌离子的依赖性也呈现差异，部分类似物活性对锌离子无依赖性。.以KPC-2和NDM-1为代表，利用IMB-XL5及其类似物的多分子对接，推测出可能的相互作用模型。根据分子对接模型推测可能作用位点。对主要作用位点氨基酸残基进行突变，检测IMB-XL5及其类似物与突变蛋白的相互作用以及抑制活性的变化，验证IMB-XL5及其类似物与KPC-2、NDM-1发生相互作用的相关位点，为分子对接模型提供支持，从而进一步探明了IMB-XL5及其类似物的作用机制。.其意义和价值在于：进一步阐明IMB-XL5这类化合物的作用机制，将在后续研究中为IMB-XL5这一类化合物的进一步结构优化提供依据，指导新型SBLs/MBLs双重抑制剂改造和研发。同时，通过本研究获得了新型β-内酰胺酶抑制剂的筛选、评价、机制研究技术体系，为其他新型β-内酰胺酶抑制剂的研究提供支撑，并具备为其他高校、科研单位、企业提供相关服务的能力。这将有利于研制有自主知识产权的新型抗耐药菌药物增效剂，对控制日益严峻的细菌耐药问题进行助力。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（5）
Virtual screening and high-throughput testing of L1 metallo-β-lactamase inhibitor
L1 金属-β-内酰胺酶抑制剂的虚拟筛选和高通量测试
  • DOI：
    10.5246/jcps.2021.10.068
  • 发表时间：
    2021-10
  • 期刊：
    Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu Chennan;Wang Qian;Han Jiangxue;Liu Sihan;Xiao Chunling;Guan Yan;Li Xinghua;Wang Ying;Wang Xiao;Meng Jianzhou;Gan Maoluo;Liu Yishuang
  • 通讯作者：
    Liu Yishuang
(-)-Epicatechin gallate serves as a novel new delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1) inhibitor
(-)-表儿茶素没食子酸酯是一种新型德里金属-β-内酰胺酶-1 (NDM-1) 抑制剂
  • DOI：
    10.5246/jcps.2021.09.059
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang Qian;Liu Chennan;Han Jiangxue;Liu Sihan;Xiao Chunling;Guan Yan;Li Xinghua;Wang Ying;Wang Xiao;Meng Jianzhou;Gan Maoluo;Liu Yishuang
  • 通讯作者：
    Liu Yishuang
IMB-XH1 identified as a novel inhibitor of New Delhi metallo-beta-lactamase-1.
IMB-XH1 被鉴定为新德里金属-β-内酰胺酶-1 的新型抑制剂
  • DOI：
    10.5246/jcps.2019.04.024
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    J. Chin. Pharm. Sci
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jiangxue, H.
  • 通讯作者：
    Jiangxue, H.
Systematic research of H2dedpa derivatives as potent inhibitors of New Delhi Metallo-beta-lactamase-1
H2dedpa 衍生物作为新德里 Metallo-β-lactamase-1 有效抑制剂的系统研究
  • DOI：
    10.1016/j.bioorg.2020.103965
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Bioorganic Chemistry
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Cui De-Yun;Yang Yi;Bai Meng-Meng;Han Jiang-Xue;Wang Cong-Cong;Kong Hong-Tao;Shen Bo-Yuan;Yan Da-Chao;Xiao Chun-Ling;Liu Yi-Shuang;Zhang En
  • 通讯作者：
    Zhang En

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其他文献

以金色分枝杆菌为模式菌株筛选 抗结核活性化合物可行性研究
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1673-713x.2020.04.009
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国医药生物技术
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    刘忆霜
青霉菌I09F 484抗菌活性物质研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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    --
  • 作者：
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨佳丽;刘忆霜;肖春玲
  • 通讯作者：
    肖春玲

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通过“超广谱”耐药摩氏摩根菌寻找新型抗菌药物
  • 批准号：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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