APE1基因单核苷酸多态性与胃癌易感性及其功能学研究

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基本信息

  • 批准号：
    81071641
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    陈锦飞
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H1801.肿瘤病因
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

胃癌的发生发展是多基因多因素参与的多阶段过程，且存在明显个体易感性。APE1作为DNA损伤碱基切除修复（BER）通路中的关键基因，与肿瘤的发生和发展相关，但迄今为止其确切机制尚不清楚。本课题组通过病例-对照的研究初步发现，APE1基因启动子区的单核苷酸多态性位点（SNP）-656T>G能够显著降低胃癌的危险性；电泳迁移率变动试验（EMSA）发现，当等位基因为G时有转录因子与其结合，而当突变为T时，结合能力下降。本课题拟在前期研究的基础上：①利用一系列分子生物学实验（如报告基因转染、EMSA 和ChIP等）从离体水平揭示APE1基因启动子区的SNPs 对APE1基因表达调控的影响，并从整体水平加以验证；②深入探讨APE1基因的SNPs与胃癌发生危险性之间的关系；③分析基因型-胃癌临床表型的关联性。最终阐明APE1基因参与胃癌发生发展的可能机制，为今后胃癌的个体化治疗和预防提供重要理论依据。

结项摘要

在课题实施过程中，我们跟踪有关APE1基因遗传变异与胃癌发生易感性的发展动态，对整个实验不断进行优化，使本研究内容一直处于国内领先水平。（1）使用生物信息学分析筛选和确定APE1基因功能区的SNPs位点。通过病例-对照的研究方法收集经病理确诊且未经化疗和放疗的胃癌患者和健康对照组，并提取基因组DNA。利用Taqman技术对SNPs进行分型，分析APE1基因SNPs的基因型在胃癌患者和对照组人群中的分布频率及两类人群之间可能存在的差异。（2）通过离体（in vitro）实验研究APE1基因启动子区SNPs的功能学意义（3）从整体（in vivo）水平验证APE1基因启动子区SNPs在离体水平的功能学结果研究结果提示：（1）APE1基因Asp148Glu多肽的T>G的改变显著增加了罹患肿瘤的危险性（GG/TG versus TT: OR=1.08, 95% CI=1.00-1.18），分层分析后发现此危险性只在欧美国家人群中存在（GG/TG versus TT: OR=1.12, 95% CI=1.00-1.24），而在亚洲人群中不显著（GG/TG versus TT: OR=1.03, 95% CI=0.92-1.16）。（2）我们在胃癌的病例-对照研究中，发现了Asp148Glu位点与胃癌危险性的关联无统计学显著意义（GG/TG versus TT: OR=1.11, 95% CI=0.77-1.59），而-656T>G位点却能够显著降低胃癌的危险性（GG/TG versus TT: OR=0.68, 95% CI=0.47-0.97）。（3）进一步的研究发现，-656T>G可影响转录因子C/EBP和DNA的结合；（4）我们对APE1基因启动子区-656T>G位点的电泳迁移率变动试验（electrophoretic mobility shift assay, EMSA）研究发现，当等位基因为G时，有转录因子与其结合增强，而突变为T时，结合能力下降。（5）构建了pGL3-Basic-APE1-Promoter质粒。对APE1基因的Asp148Glu位点进一步进行了功能分析。通过这些研究，加深了APE1基因遗传变异与胃癌易感性之间关系的认识，为揭示APE1基因参与胃癌发生发展的生物学机制，寻找胃癌的易感性及临床预后的生物标志物提供实验依据。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Clinical Significance of SOD2 and GSTP1 Gene Polymorphisms in Chinese Patients With Gastric Cancer
中国胃癌患者SOD2和GSTP1基因多态性的临床意义
  • DOI：
    10.1002/cncr.27599
  • 发表时间：
    2012-11-15
  • 期刊：
    CANCER
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Xu, Zhi;Zhu, Haixia;Chen, Jinfei
  • 通讯作者：
    Chen, Jinfei
The DNA repair gene APE1 T1349G polymorphism and risk of gastric cancer in a Chinese population.
DNA修复基因APE1 T1349G多态性与中国人群胃癌风险。
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Gu D;Wang M;Wang S;Zhang Z;Chen J
  • 通讯作者：
    Chen J
A genetic polymorphism in TOX3 is associated with survival of gastric cancer in a Chinese population.
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  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0072186
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zhang X;Zhu H;Wu X;Wang M;Gu D;Gong W;Xu Z;Tan Y;Gong Y;Zhou J;Tang C;Tong N;Chen J;Zhang Z
  • 通讯作者：
    Zhang Z

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
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