FRRS1L基因突变引起癫痫伴运动障碍性脑病的发病机制研究

The mechanism underlying Epileptic-Dyskinetic Encephalopathy, a neurological rare disease, related to mutation of FRRS1L remains unclear. FRRS1L is an auxiliary protein of AMPA receptor complexes, our preliminary data found that FRRS1L colocalized with microtubular motor protein Dynein in hippocampal neurons, and knockout of FRRS1L resulted in reduction of AMPA receptor mediated excitatory neurotransmission. Regarding that Dynein is involved in transportation of AMPA receptors associated with neuronal excitation, which is one of pathogenesis mechanisms of epilepsy. Thus, we propose that FRRS1L may be involved in transportation of AMPA receptors depending on Dynein regulating neuronal excitation. We will employ FRRS1L-knockout mice and CRISPR-cas9 technics to determine the mechanism of FRRS1L regulating AMPA receptor mediated neurotransmission, so that to uncover the pathogenesis of Epileptic-Dyskinetic Encephalopathy associated with FRRS1L mutation and to provide some potential treatment target and strategy for Epileptic-Dyskinetic Encephalopathy.

癫痫伴运动障碍性脑病是一种神经系统罕见病，最近发现与FRRS1L基因突变相关，但具体机制不清。FRRS1L是AMPA受体的一个辅助蛋白，我们前期研究发现在海马锥状神经元中FRRS1L与微管运输蛋白Dynein分布方式一致，基因敲除FRRS1L引起AMPA受体介导的兴奋性突触传递下降。鉴于Dynein参与AMPA受体的运输，与神经元兴奋性相关，是癫痫与运动障碍的发病机制之一，我们推测FRRS1L通过Dynein参与运输AMPA受体，继而调控神经元的兴奋性。本项目拟采用FRRS1L基因敲除鼠建立疾病模型，结合CRISPR-cas9技术，探讨FRRS1L对相关神经元中AMPA受体介导的神经突触传递的调控机制，以此揭示FRRS1L基因突变引起癫痫伴运动障碍性脑病的发病机制，为治疗癫痫伴运动障碍性脑病提供靶点和策略。

癫痫伴运动障碍性脑病是一种神经系统罕见病，最近发现与FRRS1L基因突变相关，但具体机制不清。FRRS1L是AMPA受体的一个辅助蛋白，对AMPA受体的迁移起重要调控作用。本项目研究了FRRS1L蛋白的生物学信息，包括其亚细胞器定位；研究了过表达FRRS1L及基因敲除FRRS1L分别对海马神经元AMPA受体迁移的作用，同时研究了Dynein参与FRRS1L对GluA1转运过程调控的影响。研究结果发现外源性过表达FRRS1L，并不能增加AMPA受体在HEK细胞和原代海马神经元表面的数量，对其介导的兴奋性突触后膜电位也无影响。但是基因敲除FRRS1L后，AMPA受体的表达和其介导的兴奋性突触后膜电位均受影响，同时基因敲除FRRS1L后GluA1的内吞过程受影响。另外，我们研究发现FRRS1L蛋白与PSD95蛋白分布不一致，提示其功能可能主要位于突触外部分，并且与微管运输蛋白Dynein分布方式高度一致。因此在进一步的实验中，以Dynein抗体拮抗Dynein蛋白的作用后，FRRS1L基因缺失对AMPA受体迁移的调控作用与正常神经元无显著差异。综上，我们推测FRRS1L通过影响依赖Denin运输的细胞内吞等过程，进而调控AMPA受体的迁移。

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