瘦素促进自身免疫性关节炎中浆细胞长期存活的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81373195
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1107.自身免疫性疾病
  • 结题年份:
    2017
  • 批准年份:
    2013
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Long-lived plasma cells (LLPC) are critically involved in producing a large amount of autoantibodies during autoimmune pathogenesis. The inflammatory microenvironment plays a key role in the induction of LLPC generation. As an immune regulator, leptin has been found to be upregulated in the inflamed tissue of various autoimmune diseases. Our pilot studies have found that leptin can promote plasma cell survival and exacerbate the progression of collagen-induced arthritis (CIA) in mice. To test the hypothesis that leptin plays a pivotal role in maintaining the survival of autoreactive LLPC and promoting autoimmune arthritis, we will use both leptin-deficient(ob/ob) and leptin-receptor deficient(db/db) mice to characterize the function of leptin signaling in enhancing B cell maturation and plasma cell differentiation. In addition, we will generate chimera mice and CIA mouse model to determine the roles of leptin in regulating the generation of LLPC. Furthermore, local silencing of leptin gene in joint tissue will be performed to evaluate the proinflammatory function of leptin in arthritic progression. Together, our proposed studies will provide new insight in understanding the pathogenesis of autoimmune arthritis, which may contribute to the development of new therapeutic targeting on LLPC for autoimmune disease.
长期存活的浆细胞(LLPC)分泌大量自身抗体是自身免疫反应持续存在的病理机制之一,而炎症微环境是诱导LLPC形成的重要因素。瘦素参与调控免疫细胞功能, 并在多种自身免疫性疾病中表达增高。课题组前期研究发现:瘦素信号调节了浆细胞的存活和抗体的分泌,并加重了胶原性关节炎的炎症反应,提示瘦素可能通过促进自身反应性浆细胞的形成和长期存活,而参与自身免疫性关节炎的病理过程。为证实这一假说,我们拟进行如下研究:以瘦素缺失和瘦素受体缺失小鼠为模型,通过离体和在体试验探讨瘦素调控B细胞成熟及分化为LLPC的分子机制;以嵌合鼠和胶原性关节炎小鼠为模型,分析瘦素调控自身反应性LLPC产生的机制,并通过沉默瘦素基因等方法,进一步阐明瘦素在自身免疫炎症中的作用。本研究的完成有助于深入理解LLPC在自身免疫反应中的作用,并为靶向LLPC的免疫治疗提供新的线索。

结项摘要

长期存活的浆细胞(long-lived plasma cell, LLPC)分泌大量自身抗体是自身免疫反应持续存在的病理机制之一,而炎症微环境是刺激LLPC形成的重要因素。瘦素参与调控免疫细胞功能,并在多种自身免疫性疾病中表达增高。本课题组基于胶原性关节炎(collagen-induced arthritis, CIA)小鼠模型的研究发现,瘦素信号调节了浆细胞的存活和抗体的分泌,并加重了胶原性关节炎的炎症反应,提示瘦素可能通过促进自身反应性浆细胞的分化和长期存活,而参与自身免疫性关节炎的发病。研究发现急性期和慢性期的CIA小鼠的血清和关节滑液中,瘦素和II型胶原特异性抗体均显著增高,且滑液中聚集了大量浆细胞。与野生型小鼠相比,瘦素受体缺失小鼠关节炎症状显著缓解、浆细胞反应及抗体生成显著降低。我们又通过关节局部注射瘦素受体阻断剂的方法以探讨瘦素水平局部干预对关节炎的影响。结果发现关节局部注射瘦素受体阻断剂显著延缓了野生型CIA小鼠关节炎的进展,减少了局部浆细胞的数目并降低了抗体水平。进一步的体内和体外细胞学实验均证实,瘦素可以促进生发中心B细胞分化为浆细胞,并促进了与浆细胞分化密切相关的转录因子interferon regulatory factor 4(IRF4)的表达。本项目初步阐明瘦素通过促进浆细胞分化及自身抗体分泌促进了关节局部炎症反应,从而加重了关节炎症状。上述研究结果有助于深入理解浆细胞在自身免疫反应中的作用,并为临床靶向瘦素和LLPC治疗自身免疫性关节炎提供了新的线索和重要理论依据。

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Proteasome inhibition suppresses Th17 cell generation and ameliorates autoimmune development in experimental Sjogren's syndrome
蛋白酶体抑制可抑制 Th17 细胞生成并改善实验性干燥综合征的自身免疫发展
  • DOI:
    10.1038/cmi.2017.8
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    Cellular & Molecular Immunology
  • 影响因子:
    24.1
  • 作者:
    Xiao Fan;Lin Xiang;Tian Jie;Wang Xiaohui;Chen Qian;Rui Ke;Ma Jie;Wang Shengjun;Wang Qingwen;Wang Xiaoqi;Liu Dongzhou;Sun Lingyun;Lu Liwei
  • 通讯作者:
    Lu Liwei
Epigenetic regulation in B cell maturation and its dysregulation in autoimmunity.
B 细胞成熟中的表观遗传调控及其在自身免疫中的失调。
  • DOI:
    10.1038/cmi.2017.133
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    Cellular & Molecular Immunology
  • 影响因子:
    24.1
  • 作者:
    Haijing Wu;Yaxiong Deng;Yu Feng;Di Long;Kongyang Ma;Xiaohui Wang;Ming Zhao;Liwei Lu;Qianjin Lu
  • 通讯作者:
    Qianjin Lu
Ecto-mesenchymal stem cells: a new player for immune regulation and cell therapy.
外间充质干细胞:免疫调节和细胞治疗的新参与者。
  • DOI:
    10.1038/cmi.2017.69
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    Cellular & Molecular Immunology
  • 影响因子:
    24.1
  • 作者:
    Ke Rui;Xiang Lin;Jie Tian;Xiaohui Wang;Lingyun Sun;Xiaoping Hong;Dongzhou Liu;Shengjun Wang;Liwei Lu
  • 通讯作者:
    Liwei Lu
调节性B细胞的功能及其调控机制研究进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    中国免疫学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    马孔阳;吕力为
  • 通讯作者:
    吕力为

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其他文献

Infiltration of Alternatively Activated Macrophages in Cancer Tissue Is Associated with MDSC and Th2 Polarization in Patients with Esophageal Cancer.
癌组织中选择性活化巨噬细胞的浸润与食管癌患者的 MDSC 和 Th2 极化相关。
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    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    PLoS One
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    3.7
  • 作者:
    苏兆亮;吕力为;王胜军;许化溪
  • 通讯作者:
    许化溪
调节性B细胞的功能及其调控机制研究进展
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    中国免疫学杂志
  • 影响因子:
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  • 作者:
    马孔阳;吕力为
  • 通讯作者:
    吕力为
The Expression of Toll-like Receptor 8 and Its Relationship with VEGF and Bcl-2 in Cervical Cancer.
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  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    Int J Med Sci
  • 影响因子:
    3.6
  • 作者:
    苏兆亮;吕力为;王胜军;许化溪
  • 通讯作者:
    许化溪

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干燥综合征发病中自身反应性CD11c+B细胞的作用及其调控机制研究
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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