钠激活钾通道(KNa)在神经损伤引起的痛觉超敏(allodynia)中的作用

Neuropathic pain is emerging as a major health problem. Allodynia, i.e. pain produced by normally non-painful mechanical stimuli (e.g. light touch), is a hallmark of neuropathic pain. The mechanisms of neuropathic pain development remain poorly understood and currently available therapeutics are generally ineffective. Recent studies showed that the ectopic firing recorded from dorsal root ganglia (DRG) neurons after peripheral nerve injury is highly associated with allodynia. Our recent publications reported that evoked bursting (EB) in A beta type DRG neurons might be a objective indicator representing the allodynia. Based on recent studies and our preliminary data, we proposed a hypothesis: after peripheral nerve injury, the expression of KNa in A beta type DRG neurons is down-regulated, results in diminution of sodium activated potassium channels (KNa) current, then produces negative feed-back regulation on EB, and finally induces allodynia. The present probject is to explore the potential role of KNa in the development of allodynia by using morphological and electronicphsiological techniques. This study may provide a novel therapeutic approach for the treatment of neuropathic pain.

痛觉超敏（Allodynia，非痛刺激所引起的疼痛）是神经病理性痛的一个典型症状，目前尚缺乏有效且副作用小的镇痛药物。近年来的研究表明，受损背根神经节（DRG）神经元产生的异位放电活动与痛觉超敏密切相关。我们前期研究发现DRG Aβ类神经元的诱发簇放电特性恰好契合了痛觉超敏的特点，可以将其作为痛觉超敏检测的客观指标。基于前期研究成果和可靠的预实验结果，我们提出假说：外周神经损伤后，背根神经节Aβ类神经元钠激活钾通道（KNa）的表达降低，KNa电流减小，KNa对诱发簇放电（EB）进行负反馈调节，表现为EB的串长增加及发生频率增加，进而在行为学上表现出明显的痛觉超敏现象。本项目拟利用形态学方法和电生理技术，从非电压依赖性的离子通道入手，在具有簇放电特性的Aβ类神经元上探索钠激活钾通道在痛觉超敏形成过程中的作用与调控机制，为开发抗痛觉超敏的特异性药物提供理论依据和作用靶点。

神经病理性疼痛作为慢性疼痛的一种，严重影响患者的生活质量。痛觉超敏（ Allodynia，非痛刺激所引起的疼痛）是神经病理性痛的一个典型症状，是指生理状态下原本不能引起痛觉的刺激如轻触刺激所诱发的疼痛，目前尚缺乏有效且副作用小的镇痛药物。近年来的研究表明，受损背根神经节（ DRG）神经元产生的异位放电活动与痛觉超敏密切相关。我们前期研究发现 DRG Aβ 类神经元的诱发簇放电特性恰好契合了痛觉超敏的特点，并将其作为痛觉超敏检测的客观指标，提出假说：外周神经损伤后，背根神经节 Aβ 类神经元钠激活钾通道（ KNa）的表达降低， KNa 电流减小， KNa 对诱发簇放电（ EB）进行负反馈调节，表现为 EB 的串长增加及发生频率增加，进而在行为学上表现出明显的痛觉超敏现象。本课题利用了形态学方法和电生理技术及行为学方法，探索了KNa在DRG不同类型神经元上的表达情况及CCD后该通道的表达变化和电流变化；利用药物干预钠激活钾通道对EB的影响；行为学观察干预钠激活钾通道对痛觉超敏的影响；KNa参与调控触诱发痛的机制。结果明确了CCD后，KNa在大直径神经元上的的表达明显减少，KNa的电流明显减小；离体标本应用KNa的激动剂减少了EB的发生，阻断剂增加了EB的时长；行为学观察到背根节局部应用KNa的激动剂可以缓解allodynia；机制为KNa通过调节AHP的幅值来调节EB的串长及频率，在CCD后KNa的减少导致其对EB的调节作用减弱，行为学上表现为PWT的降低及触诱发痛的现象。本课题的研究结果阐明了触诱发痛的一种新的离子通道机制，即钠激活钾通道参与了触诱发痛，同时初步揭示了钠激活钾通道参与allodynia的机制为对EB的调控。为临床治疗神经病理性痛提供了新的理论依据和治疗方向，即可以通过干预 KNa的结构或功能的变化而改变 EB 的发生频率，进而缓解触诱发痛的症状，有望为临床治疗提供理论依据及新的药物作用靶点。

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