细胞色素P450化学及其非血红素仿生化学中活性反应中间体构效关系的理论研究

Cytochrome P450 chemistry and biomimetic nonheme chemistry play an important role in protein engineering, green chemistry and selective oxidation chemistry. Due to the structure-activity relationship of active reaction intermediates can't be completely solved by means of experimental methods, theoretical and computational chemistry makes a fundamental difference in this research area. The hybrid quantum mechanics and molecular mechanics (QM/MM) method, density functional theory method, etc., will be employed in P450 chemistry to research the structure-activity relationship of new active reaction intermediates， the reaction and regulation mechanism of novel reactions catalyzed by prostacyclin synthase and P450-engineering enzyme, P411_CHA; and in biomimetic nonheme chemistry, to uncover the acidic adduct effect and the structure-activity relationship of the catalyst-oxidant adduct. The research will fill in the gaps in P450 chemistry, settle the disputes and present clear and unified mechanistic pictures in biomimetic nonheme chemistry. Meanwhile, related rational development of new nonheme catalysts and new engineering P450 proteins will find strong theoretical support in our research.

细胞色素P450化学和非血红素仿生化学在与国民经济相关的蛋白酶工程、绿色化学和选择氧化化学中占据重要地位，由于反应过程中活性中间体的构效关系无法完全通过实验手段获得，理论计算化学在此领域有着重要的应用。我们拟运用量子力学与分子力学混合（QM/MM）方法、密度泛函理论等计算手段对P450化学中新活性中间体的构效关系、前列环素合成酶PGIS和P450工程酶P411_CHA的反应及调控机理，以及非血红素化学中酸加合物效应和催化剂-氧化剂加合物的构效关系五个研究课题进行深入的系统研究。研究将填补P450化学在真实蛋白环境下的理论研究空白，发现非血红素化学中新的活性中间体和新的反应机理，揭示其内在的构效关系和反应规律，从而消除机理争议，给出清晰统一的机理绘景。研究将为新型非血红素催化剂和P450工程酶的研发提供有力的理论支持。

自然界中绝大部分加氧反应是由血红素和非血红素金属酶来实现的，特别是细胞色素P450酶。这些金属通过活化氧气生成各种金属-氧活性中间体来实现各种加氧反应。对这些金属酶进行非血红素仿生催化剂的开发形成了非血红素仿生氧化化学。本项目基于高精度密度泛函理论等理论方法研究了P450酶和各种非血红素仿生催化剂活化各种氧化剂（如氧气、双氧水、亚碘酰苯和碘酰苯等）生成金属-氧活性中间体的过程以及这些活性中间体在加氧反应中的构效关系以及反应机理。我们在细胞色素P450催化的芳环化合物转化为吲哚环以及哌啶缩环反应的反应机理进行了理论研究。研究结果揭示了Compound I活性中间体在氧化加成反应中，通过形成电子迁移键（charge-shift bond）离域化加成中心碳的电子密度，从而降低破坏芳香性的活化能。通过传统K-S方法和MDDFT方法的结合，揭示了Compound I活性中间体活化N-H键是一个PCET过程，整个缩环反应是一个自由基物种的开环/异位关环过程，而非目前公认的离子过程。研究结果增加了相关药物在体内代谢机制的了解，从而促进相关药物和疾病的治疗。研究氧化钯和钯表面催化氢气和氧气直接制备双氧水，揭示了氧化钯在化学吸附和双氧水与水通道选择以及双氧水稳定性的优越性。在膦基钯催化双氧水氧化磷氢化合物加成炔烃反应中，芳香性基团间的- stacking和T-shape作用在形成具有轴手性烯烃过程中具有重要作用。相关研究结果在绿色制备双氧水和具有轴手性烯烃化工品具有一定的应用前景。我们首次揭示了金属-碘酰苯加和物活化底物过程中，存在从dative bond到三中心-四电子键的转变，从而加强了这种活性中间体的活性和选择性。金属-亚碘酰苯加合物在活化C-H键过程中是2e-oxidant，从而反应机理从传统的氢原子传递机理和质子耦合电子传递机理转变为负氢传递机理。这些关于高价碘化合物和非血红素化学交集的新化学会对相应的基础化学具有推动作用。

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