三氟甲基自由基进攻非活性烯烃引发远程胺的α或β位C-H键不对称官能团化的研究

Due to the importance of optically active trifluoromethyl nitrogen-containing compounds in pharmaceuticals, agrochemicals and biologically active molecules, the development of asymmetric catalytic methodologies for the synthesis of such chiral compounds has recently been a challenging research focus in organic chemistry. In this proposal, based on the understanding of modern organic chemistry and asymmetric catalysis, this project will focus on the development of a novel radical tandem process about asymmetric remote α/β C-H bond functionalization of amine derivatives triggered by radical trifluoromethylation of unactivated alkenes. We reasoned that the in situ generated CF3 radicals are capable of addition to the unactivated alkene, producing the transient α-CF3-alkyl radical intermediate, which could abstract a proximal hydrogen atom via 1,5-H radical shift to generate a lower energy radical stabilized by σ-donor of the adjacent nitrogen atom followed by subsequent enantioselective trapping of a series of nucleophiles and electrophiles in the presence of different kinds of chiral catalysts, to realize asymmetric α/β C-H bond functionalization of amine derivatives providing optically active trifluoromethyl nitrogen-containing compounds of medicinal interest. On the other hand, in order to understand the mechanism of these tandem reactions and to account for the origin of stereocontrol, we will make attempts to conduct mechanistic studies of such radical tandem reactions employing a combination of experimental and computational techniques. The implementation of this project would provide new synthetic tools for the synthesis of relevant chiral trifluoromethyl compounds and synthetic organic chemistry, as well as new ideas for developing other novel and challenging radical asymmetric catalytic reactions

由于含三氟甲基的手性胺类化合物在医药、农药等领域的重要性, 此类化合物的不对称合成近年来成为了有机化学中极具挑战性的热点研究领域之一。本项目结合申请人在现代有机合成和不对称催化的学科背景，拟设计和发展新型的自由基串联反应，即由三氟甲基自由基进攻非活化烯烃引发远程胺的α 或β位C-H键的不对称官能团化：以简单易得的烯烃胺化合物为起始原料，利用现场生成的CF3自由基进攻烯烃产生高活性瞬态烷基自由基中间体，进而发生串联的分子内1,5-氢自由基迁移和手性催化剂控制的不对称转化，从而以专一的化学选择性、高区域及立体选择性实现胺的α 或β位的C-H键不对称官能团化，以构筑具有生物活性的含三氟甲基的手性胺类化合物。同时，结合控制实验和理论计算对反应机理进行详细研究，探索反应的选择性控制机制。项目的成功实施将为相关含氟手性化合物的合成提供新的工具，并对富有挑战性的自由基不对称催化反应具有重要的借鉴意义。

本项目中旨在利用烯烃的自由基官能化反应引发远程碳-氢和碳-碳键活化策略从而实现手性胺和中环化合物等复杂分子的高效构建。具体设计理念是：通过设计含有烯基的胺和醇类底物，利用现场产生的包含三氟甲基在内的多种自由基进攻烯烃，产生的高活性烷基自由基中间体诱导分子内的远程氢和官能团迁移。从而实现自由基引发的远程胺和醇alfa位碳-氢键不对称官能化、远程胺beta位碳-氢键官能化和醇alfa位碳-碳键活化等策略。取得的主要研究成果概述如下：.（1）我们报道了铜和手性磷酸催化体系催化的烯基胺的三氟甲基化引发的远程胺的alfa位碳-氢不对称吲哚化反应。利用类似策略我们还报道了烯基醇的三氟甲基化引发的远程醇的alfa位碳-氢不对称烯丙基化反应。除了含烯基的化合物，我们还巧妙地设计了含有炔烃的底物，利用多种自由基物种进攻炔烃，通过自由基串联反应，进而构建了具有多手性中心的并环化合物。.（2）我们还对远程酰胺beta位碳-氢键官能化进行了考察。我们利用有机小分子四丁基碘化铵（TBAI）作为催化剂活化Togni试剂产生三氟甲基自由基，利用自由基串联策略实现了烯烃和远程酰胺beta位碳-氢键键的双三氟甲基化，现场进一步发生脱氟环化、水解反应从而构建新型的含三氟甲基的杂环化合物。.（3）中环化合物广泛存在于很多天然产物和药物活性分子的骨架中，由于环张力等因素，其构建一直有很强的挑战性。基于此，我们报道了现场产生的多种自由基进攻烯烃，继而进攻远程的芳基，从而实现自由基的芳基迁移策略，构建含芳基的中环化合物。我们还利用类似策略报道了自由基引发的远程羰基、氰基、烯基和肟基迁移策略实现了烯烃的自由基双官能化反应，并构建了一系列中环和大环化合物。我们还报道了温和的光催化条件下产生的含氮自由基进攻远程芳基引发的远程芳基迁移过程，以实现分子的结构重组从而构建了一类中环内酰胺化合物。

内容获取失败，请点击重试