外周型苯二氮卓受体转运蛋白正电子发射分子探针探测小胶质细胞活化在AD中的作用

小胶质细胞被LPS或ß淀粉蛋白(Aß1-42)激活时，外周型苯二氮受体转运蛋白（TSPO）呈现高表达；活化小胶质细胞经抗炎处理后，TSPO表达下调，说明TSPO可能是反映小胶质细胞活化状态潜在靶点，但TSPO在小胶质细胞生物学功能中的作用仍未阐明。我们以TSPO为靶点，用基因沉默技术和TSPO配体，研究LPS或Aß1-42激活小胶质细胞后，TSPO在小胶质细胞生物学功能中的作用及其作用机制。外此，合成TSPO探针11C-PK11195，在细胞和动物水平探讨11C-PK 11195在小胶质细胞被激活后不同阶段和经抗炎处理后的显像特征。研究表明，TSPO配体主要通过影响炎症因子mRNA的稳定性和钙离子的浓度而抑制活化小胶质细胞分泌炎症因子，但不影响MAPK及NF-κB等信号转导通路。11C-PK11195 PET显像能判断小胶质细胞的状态，但对抗炎治疗效果的评价帮助不大。因11C-PK11195通过血脑屏障少，清除快，图像噪音大、图像对比度差等缺点，我们研制新型氨基功能化配体-CB86，能特异性结合活化小胶质细胞，亲合力较PK11195强。这些都表明TSPO不仅对小胶质细胞的活化有重要的调控作用，它的配体也能有效抑制活化小胶质细胞分泌炎症因子，配体分子探针PET显像能判断小胶质细胞的活化状态。本项目为研发TSPO配体药物和建立一种能在活体状态上动态监测小胶质细胞活化状态的分子影像技术提供新的思路。