SUV39H1调控非酒精性脂肪性肝炎的表观遗传机制研究

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项目介绍
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基本信息

  • 批准号:
    81500441
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    18.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0307.肝脏代谢障碍及相关疾病
  • 结题年份:
    2018
  • 批准年份:
    2015
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Changes in diets and life styles in China accompany an increase in the prevalence of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) associated with obesity. Recent research has provided ample evidence that the epigenetic machinery is a key bridge linking nutrition surplus-induced body stress and metabolic disorders. SUV39H1 is the sole histone H3K9 trimethyltransferase in eukaryotes and plays a crucial role in transcriptional repression. Our preliminary data suggest that over-expression of SUV39H1 in hepatocyte represses the transcription of SIRT1 while pharmaceutical inhibition of SUV39H1 activity attenuates the transcription of pro-inflammatory mediators induced by free fatty acids. SIRT1 is a member of the Sirtuin family with known characteristics of anti-inflammation, anti-oxidative stress, and pro-energy expenditure. Therfore, we hypothesize that under the stimulation of nutrient surplus, SUV39H1 alters the transcription of genes involved in NASH (e.g., SIRT1) in hepatocyte to promote the pathogenesis of steatohepatitis. We hope to unveil a new epigenetic mechanism accounting for NASH pathogenesis while at the same time providing a new druggable target for NASH intervention.
随着我国居民饮食结构的西化以及多坐少动生活方式的流行,与肥胖症相关的脂肪性肝炎(NASH)发病率显著上升。近年来的研究认为,表观遗传机器是联系营养过剩引起的机体应激与代谢系统疾病的重要桥梁。SUV39H1是真核生物中唯一的组蛋白H3K9三甲基转移酶,与基因转录抑制密切相关。但对于SUV39H1是否参与调控脂肪性肝炎国内外还没有类似的报道。我们的前期实验发现,SUV39H1在肝细胞中抑制SIRT1基因转录;相反,抑制SUV39H1活性显著下调游离脂肪酸诱导的炎症介质合成。SIRT1属于Sirtuin家族,具有强烈的抗炎、抗氧化应激、促进能量消耗的性质。因此,我们提出假说,SUV39H1在营养应激信号作用下,改变肝细胞中的NASH相关基因表达(如SIRT1),从而促进脂肪性肝炎的发生发展。我们希望通过这一研究,揭示调控脂肪性肝炎新的表观遗传机制,并为临床治疗脂肪性肝炎提供新的靶点。

结项摘要

随着我国居民饮食结构的西化以及多坐少动生活方式的流行,与肥胖症相关的脂肪性肝炎(NASH)发病率显著上升。近年来的研究认为,表观遗传机器是联系营养过剩引起的机体应激与代谢系统疾病的重要桥梁。SUV39H是真核生物中唯一的组蛋白H3K9三甲基转移酶,与基因转录抑制密切相关。但对于SUV39H是否参与调控脂肪性肝炎国内外还没有类似的报道。我们的前期实验发现,SUV39H在肝细胞中抑制SIRT1基因转录;相反,抑制SUV39H活性显著下调游离脂肪酸诱导的炎症介质合成。因此,我们提出假说,SUV39H1在营养应激信号作用下,改变肝细胞中的NASH相关基因表达(如SIRT1),从而促进脂肪性肝炎的发生发展。在基金项目资助下,我们围绕相关科学问题展开了系列研究,解析了SUV39H促进NASH的机制,并在此基础上构建了数个具有独立知识产权的模型小鼠品系。在资助期内共发表标注项目号的研究论文9篇,其中第一作者2篇。另有数篇论文正在撰写投稿中。

项目成果

期刊论文数量(9)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
The histone H3K9 methyltransferase SUV39H links SIRT1 repression to myocardial infarction.
组蛋白 H3K9 甲基转移酶 SUV39H 将 SIRT1 抑制与心肌梗死联系起来
  • DOI:
    10.1038/ncomms14941
  • 发表时间:
    2017-03-31
  • 期刊:
    Nature communications
  • 影响因子:
    16.6
  • 作者:
    Yang G;Weng X;Zhao Y;Zhang X;Hu Y;Dai X;Liang P;Wang P;Ma L;Sun X;Hou L;Xu H;Fang M;Li Y;Jenuwein T;Xu Y;Sun A
  • 通讯作者:
    Sun A
Protein inhibitor of activated STAT 4 (PIAS4) regulates liver fibrosis through modulating SMAD3 activity.
活化 STAT 4 (PIAS4) 的蛋白抑制剂通过调节 SMAD3 活性来调节肝纤维化。
  • DOI:
    10.7555/jbr.30.20160049
  • 发表时间:
    2016-11
  • 期刊:
    Journal of biomedical research
  • 影响因子:
    2.3
  • 作者:
    Xu H;Fan Z;Tian W;Xu Y
  • 通讯作者:
    Xu Y
MKL1 defines the H3K4Me3 landscape for NF-kB dependent inflammatory response.
MKL1 定义了 NF-kB 依赖性炎症反应的 H3K4Me3 景观。
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    Sci Rep
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Yu LM;Fang F;Dai X;Xu HH;Qi XH;Fang MM;Xu Y
  • 通讯作者:
    Xu Y
Transcriptional repression of SIRT1 by protein inhibitor of activated STAT 4 (PIAS4) in hepatic stellate cells contributes to liver fibrosis.
肝星状细胞中活化 STAT 4 (PIAS4) 的蛋白抑制剂对 SIRT1 的转录抑制导致肝纤维化
  • DOI:
    10.1038/srep28432
  • 发表时间:
    2016-06-21
  • 期刊:
    Scientific reports
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Sun L;Fan Z;Chen J;Tian W;Li M;Xu H;Wu X;Shao J;Bian Y;Fang M;Xu Y
  • 通讯作者:
    Xu Y
Protein inhibitor of activated STAT 4 (PIAS4) regulates pro-inflammatory transcription in hepatocyte by repressing SIRT1.
激活的 STAT 4 蛋白抑制剂 (PIAS4) 通过抑制 SIRT1 来调节肝细胞中的促炎转录。
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    Oncotarget
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Sun LN;Fan ZW;Chen JL;Tian WF;Li M;Xu HH;Wu XY;Fang MM;Xia J;Xu Y
  • 通讯作者:
    Xu Y

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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