非活化烯烃的不对称胺-三氟甲（硫）基化反应和胺-氟化反应

Fluorinated functional groups (CF3, SCF3 and F) have been introduced into various organic frameworks in attempts to improve the properties of molecules, such as metabolic stability, lipophilicity and selectivity. As a result, great efforts have been made to develop novel methodologies to generate fluorine-containing (CF3, SCF3 and F) compounds in the past decades; in particular, the stereoselective introduction of fluorine-containing (CF3, SCF3 and F) groups has been of growing interest. In this proposal, intramolecular stereoselective 1,2-difunctionalization-type aminotrifluoromethy(thio)lation or aminofluorination of unactivated alkenes with nitrogen-based nucleophiles would be realized by using a transition-metal with chiral ligands or organocatalyst catalytic system, thus providing facile access to chiral fluorine-containing (CF3, SCF3 and F) pyrrolidines or indolines bearing a chiral quaternary center with excellent enantioselectivity, high atom-and step-economy. The target product could be further converted to valuable chiral fluorine-containing new molecular entity using diversity-oriented synthesis. Mechanism studies would be conducted through the active intermediate trapping process for this transformation. This operationally simple procedure provides a more straightforward approach for the synthesis of chiral fluorine-containing new molecular entity, which has the potential application in medicinal and biological chemistry developments.

含氟官能团（CF3、SCF3或F）已被引入到各种有机分子骨架中以改善这些分子的性质：代谢稳定性，亲脂性和选择性等。因此，努力发展各种新方法、新策略来获得含氟的有机小分子，特别是对立体选择性引入含氟（CF3，SCF3或F）基团的方法兴趣盎然。本课题设想使用不同的手性配体的金属络合物或手性有机小分子的催化剂体系实现对非活化烯烃与含氮亲核试剂的分子内的立体选择性的1，2-双官能团化：胺-三氟甲（硫）基化和胺-氟反应，高对映选择性、高原子和反应过程经济性获得含CF3、SCF3或F和季碳中心的手性二氢吲哚或四氢吡咯类化合物。通过多样性导向合成，产物可进一步转化为有价值的含氟的手性新分子实体；同时，通过俘获活性中间体等其它检测手段以探讨该反应的反应机理。此法以高效、操作简便的反应构建具有含氟的手性新分子实体，为其生物活性研究提供了坚实的基础。

含氟官能团已被引入到各种有机分子骨架中以改善这些分子的性质：代谢稳定性，亲脂性和生物利用度等。同时，目前上市的绝大部分小分子药物都是杂环化合物，而其中手性Pyrrolidines类化合物是许多上市杂环化合物药物中最常见的结构单位。本项目旨在发展基于过渡金属和有机小分子组成的双催化策略实现含氟烷基自由基与烯烃的双官能团化反应，得到各种含氟烷基的手性Pyrrolidines类化合物。本项目着重研究了Cu(I)和磷酸双催化策略实现烯烃的分子内自由基引发的不对称1, 2-双官能化反应，分子间自由基引发的的1,2-碳碳双官能化反应和有机催化的分子内消旋丙二烯的动态动力学不对称胺氢化反应与未活化连烯的不对称胺氢化反应。.取得的主要研究成果概述如下：.1．我们报道了Cu(I)和磷酸双催化策略实现烯烃与含氟烷基自由基前体的分子内自由基1,2-胺氟烷基化反应，得到不同类型含氟烷基的pyrolidines类化合物，同时该反应的底物兼容性良好，为该来反应的不对称研究奠定基础。在此基础上，我们接着实现了烯烃与四种不同的以多氟烷基磺酰氯化合物作为含氟烷基自由基前体分子内不对称自由基引发的1, 2-胺氟烷基化反应，得到四种不同含氟烷基的手性pyrrolidines类化合物。.2．我们利用Cu(I)和手性磷酸双催化策略，成功实现了烯烃与烷基氮自由基的不对称自由基双胺化反应，高对映选择性地得到含脂肪胺的手性pyrrolidines类化合物，该方法的实用性是双胺的手性产物可转化为很多在有机合成和药物化学中具有潜在使用价值或生物活性且难以通过其他方法构建的重要手性杂环化合物。.3. 我们为了进一步拓展了Cu(I)/手性磷酸双催化策略，我们通过该策略实现了烯烃分子间的不对称自由基引发的1, 2-双碳化双官能反应，同时该反应能同时兼容n-C4F9、CF3、CF2CO2Me和CCl3等四种自由前体。该反应也是首例自由基引发后再经过carbon cation为关键中间体后成功进行对映选择性的反应，高效的、优秀化学选择性和对映选择性地得到手性的、含三个芳（杂）环的全碳季碳中心的产物，该产物的母核常见于抗肿瘤活性的化合物结构中。.4. 我们发展了一个全新的DyKAH model：有机催化的外消旋allenes的动态动力学不对称氢胺化（DyKAH）和非活化dienes的不对称氢胺化反应，所得产物可以很容易转化具有潜

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