海洋弯孢霉菌丝形态对抗厌氧菌化合物Curvulamine发酵过程的调控及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    41876189
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    62.0万
  • 负责人：
    安法梁
  • 依托单位：
    华东理工大学
  • 学科分类：
    D0604.生物海洋学与海洋生物资源
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Marine-derived microorganisms are important sources of innovate pharmaceutical molecules. Curlamine (CA), a potential candidate compound for anti-anaerobic agents from marine-derived Curvularia sp. IFB-Z10, with an equal anti-anaerobic activity as that of tinidazole, one of the crucial clinical drugs. Previous research indicated an intimate-association between biosynthesis of CA and fungal morphology. Moreover, the addition of Ca2+ could significantly control the morphology, thus enhance the biosynthesis of CA. However, the relevant molecular mechanism has yet not been studied. Therefore, this project intends to illuminate the effect of Ca2+ on Curvularia sp. IFB-Z10 morphology via related techniques as freezing microtomy, GFP2 fluorescence labeling. Then, such technologies as metabolic flux analysis and transcriptional expression analysis would be utilized to clarify the internal relationship of Ca2+ addition and CA biosynthesis. Furthermore, the mechanism of stimulatory effects of Ca2+ on Curvularia sp. IFB-Z10 morphology and CA biosynthesis would be comprehensively investigated through the brand techniques of bimolecular fluorescence complementation and genetic manipulation. Such scientific conclusions would contribute not only to the biosynthesis of CA, but also provide vital theoretical basis to the study of synthesis of other crucial secondary metabolites derived from marine filamentous fungi.
海洋微生物次级代谢产物是新药源分子的重要来源。海洋弯孢霉IFB-Z10的重要次级代谢产物吲哚里西啶生物碱Curulamine（CA）具有类似于临床一线抗厌氧菌药物替硝唑的抑菌活性，是一种潜在的抗厌氧菌候选化合物。本课题组前期研究发现，CA的生物合成同海洋弯孢霉的菌丝形态密切相关，且发现钙离子的添加能调控菌丝形态，进而促进CA的合成，但相关分子机制尚不清楚。因此，本课题组拟采用冷冻切片、GFP2荧光标记等菌丝形态分析技术，从表观菌丝形态层面阐明钙离子添加对海洋弯孢霉菌丝形态的影响；运用代谢流分析及转录表达分析技术，从内在代谢调控层面阐明钙离子添加对CA生物合成的影响；利用双分子荧光互补及基因操作技术，研究钙离子添加调控海洋弯孢霉菌丝形态，进而促进CA生物合成的分子机制，将为调控海洋弯孢霉产CA及其他海洋真菌重要次级代谢产物的合成调控提供重要理论依据。

结项摘要

海洋来源海洋弯孢霉IFB-Z10的次级代谢产物吲哚里西啶生物碱Curulamine（CA）是一种潜在的抗厌氧菌候选化合物，功效媲美于临床一线抗厌氧菌药物替硝唑。前期研究发现，CA的生物合成同海洋弯孢霉的菌丝形态密切相关，且菌丝形态受到钙离子调控，进而影响CA的合成，但机制尚不清楚。本项目基于CaCl2添加显著提高CA产量，从菌体形态和生物合成关键酶角度，阐明了Ca2+添加策略对CA发酵过程的调控机制。并且基于Ca2+添加可引起胞内重要代谢物脯氨酸积累以及对CA生物合成途经的分析，采取前体共添加策略，CA产量提高到166.74 mg/L，为初始产量的41.5倍。最后，在5L反应器上，在发酵过程60-72 h，以0.021 g/(L‧h)的速率补加前体丙氨酸，以0.017 g/(L‧h)的速率补加前体脯氨酸，CA产量达到133.58 mg/L。此外，综合运用多种现代色谱技术（HRESIMS、1D/2D NMR和ECD）从海洋弯孢霉IFB-Z10的次级代谢产物中分离鉴定了15个化合物，包括4个新双环聚酮类化合物和5个新缩酚酸环醚类化合物；其中双环聚酮类化合物CA-2和CA-5对于肝癌细胞耐药株BEL-7402/5-FU具有良好的抑制活性，IC50值分别为13.07和12.46 μM；CA-7对牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）具有较好的抗菌活性，MIC值为65 μM；CA-7对于肝癌细胞株BEL-7402和BEL-7402/5-FU具有良好的抑制活性，IC50值分别为9.85和2.46 μM；化合物C2通过剂量依赖性地减少JNK和ERK的磷酸化水平来实现对于痤疮丙酸杆菌诱导的THP-1细胞的炎症因子IL-1β的释放抑制作用，其IC50值为7.47 μM。该项目显著提升了CA的产量，阐述了其提升的作用机制，并发现了9个新化合物，CA的开发和新功能分子的挖掘奠定了科学基础。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Adsorption Characteristics and Enrichment of Emodin from Marine-Derived Aspergillus flavipes HN4-13 Extract by Macroporous Resin XAD-16.
大孔树脂XAD-16对海洋黄曲霉HN4-13提取物大黄素的吸附特性及富集
  • DOI：
    10.3390/md20040231
  • 发表时间：
    2022-03-28
  • 期刊：
    Marine drugs
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
  • 通讯作者：
Bioactive Indolyl Diketopiperazines from the Marine Derived EndophyticAspergillusversicolorDY180635
来自海洋源性内生曲霉 DY180635 的生物活性吲哚基二酮哌嗪
  • DOI：
    10.3390/md18070338
  • 发表时间：
    2020-07-01
  • 期刊：
    MARINE DRUGS
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Ding, Yi;Zhu, Xiaojing;An, Faliang
  • 通讯作者：
    An, Faliang
Improvement of Curvulamine Production by Precursors Co-addition Strategy in Liquid Culture of Marine-Derived Fungus Curvularia sp. IFB-Z10
海洋来源真菌弯孢菌液体培养中通过前体共添加策略提高弯孢胺产量。
  • DOI：
    10.1007/s12010-019-03072-4
  • 发表时间：
    2019-07
  • 期刊：
    Applied Biochemistry and Biotechnology
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Xing-Chen Wei;Chang-Qing Liu;Ri-Yu Zhang;Gao-Fan Zheng;Fa-Liang An;Yan-Hua Lu
  • 通讯作者：
    Yan-Hua Lu
Spirocurvulaide, a novel spirobicyclic polyketide from a marine fungus Curvularia sp. IFB-Z10
Spirocurvulaide 是一种来自海洋真菌 Curvularia sp 的新型螺双环聚酮化合物。
  • DOI：
    10.1016/j.phytol.2018.07.011
  • 发表时间：
    2019-02-01
  • 期刊：
    PHYTOCHEMISTRY LETTERS
  • 影响因子：
    1.7
  • 作者：
    An, Fa-Liang;Liu, Wei-He;Lu, Yan-Hua
  • 通讯作者：
    Lu, Yan-Hua
Curdepsidones B-G, Six Depsidones with Anti-Inflammatory Activities from the Marine-Derived Fungus Curvularia sp. IFB-Z10
Curdepsidones B–G，来自海洋衍生真菌 Curvularia sp 的具有抗炎活性的六种 Depsidones。
  • DOI：
    10.3390/md17050266
  • 发表时间：
    2019-05-01
  • 期刊：
    MARINE DRUGS
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Ding, Yi;An, Faliang;Lu, Yanhua
  • 通讯作者：
    Lu, Yanhua

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基于HPLC-DAD-MS策略的新颖生物碱二聚体发现及其抗厌氧菌活性研究
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  • 项目类别：
    青年科学基金项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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