LY6K相关T细胞免疫调控角质形成细胞-淋巴细胞-成纤维细胞网络在瘢痕疙瘩纤维化发生发展中的机制研究

Keloid is known as benign dermal tumor, characterized with persistent proliferation and invasive growth to the surrounding normal skin. Immunomodulator - glucocorticoid is the first-line treatment of keloid. However, there is still a high rate of recurrence in clinical treatment. Our team have found a lot of signal transduction pathways involved in the formation of keloid. Further analysis of gene expression profile from chip data of keloid and normal skin tissue before and after treatment of glucocorticoid found 30 specific changed genes with significant differences. The results suggest that expression level of LY6K, a T cell immunity-related gene, was significantly reduced in keloid compared with normal skin, while increased after treatment of glucocorticoid. Furthermore, we found that LY6K was not expressed in antigen presenting cells such as macrophages in keloid, but specifically expressed in keratinocytes of the epidermal base. This study is designed to investigate the effect and mechanism of LY6K-related T cell immunity on keratinocyte- lymphocyte -fibroblast network in keloid through in vivo and in vitro experiments using co-culture of primary isolated keratinocyte, lymphocyte and fibroblast, together with a bone marrow transplantation chimeric nude mice keloid model. The mechanism of immunological signaling pathway in the development of keloid fibrosis will be explored in depth to find specific treatment target for keloid, in order to improve the prognosis for the patient.

瘢痕疙瘩被称为良性真皮肿瘤，持续增殖并向周边正常皮肤侵袭生长。免疫调节剂—糖皮质激素是瘢痕疙瘩的一线治疗药物，临床治疗中仍存在较高复发率。项目组前期发现诸多信号转导通路参与瘢痕疙瘩形成。进一步分析瘢痕疙瘩与正常皮肤在激素治疗前后的基因表达谱芯片数据，发现30个特异性显著改变的差异基因。其中，淋巴细胞抗原6-复合体K（LY6K）这一T细胞免疫相关基因在瘢痕疙瘩中表达显著降低，经激素治疗后表达显著升高。并且LY6K在瘢痕疙瘩中并非表达于抗原递呈细胞，而是特异地表达在表皮基底部的角质形成细胞。本项目拟通过瘢痕疙瘩角质形成细胞、T细胞、成纤维细胞原代分离及共培养、构建骨髓移植嵌合体裸鼠模型开展体内外实验，研究LY6K相关T细胞免疫对瘢痕疙瘩内角质形成细胞-淋巴细胞-成纤维细胞网络的调控效应，深入探讨瘢痕疙瘩纤维化发生发展中免疫信号通路的调控机制，寻找瘢痕疙瘩特异性治疗靶点，以改善疾病预后。

瘢痕疙瘩（keloid）是一种良性皮肤肿瘤，表现出纤维增生性疾病的特征。Keloid一般认为是由异常的皮肤损伤愈合过程产生的，但是其确切致病机理尚不清楚。有研究表明，角质形成细胞和成纤维细胞之间的相互作用在keloid的形成中起关键作用。近期的研究发现，成纤维细胞的衰老过程在促进皮肤损伤的正常愈合中具有重要作用。同时，keloid在年轻人中的发病率较老年人高。于是，我们猜想成纤维细胞衰老事件的异常在keloid形成过程中可能具有重要的作用；而角质细胞与成纤维细胞之间的相互作用可能参与调控成纤维细胞衰老。我们研究发现，与正常皮肤组织和糖皮质激素治疗后的keloid组织相比，未经过治疗的keloid组织中衰老的成纤维细胞较少。通过体外共培养实验，我们发现正常皮肤的角质细胞能够诱导成纤维细胞衰老，而未经过治疗的keloid组织来源的角质细胞则不具有诱导成纤维细胞衰老的功能。同时，成纤维细胞衰老的发生伴随着MMP1表达的增加和COL1A1表达的减少，这表明衰老的发生抑制了纤维化形成所必须的基因的表达。通过对角质细胞的基因表达谱进行分析，我们发现未经过治疗的keloid组织来源的角质细胞中BMP2的表达明显降低。进一步的研究表明，BMP2可以促进成纤维细胞中CCN1的表达，CCN1介导了角质细胞诱导的成纤维细胞衰老。我们的前期工作发现，在keloid组织中，角质细胞中Ly6K的表达异常降低，但其功能未知。我们发现Ly6K的持续表达是角质细胞分泌BMP-2的必要条件。糖皮质激素治疗过的keloid来源的角质细胞中Ly6K的表达上升，从而BMP2的表达增加，进而促进成纤维细胞衰老，于是缓解了keloid。综上，我们的研究揭示了角质细胞在诱导成纤维细胞衰老中的作用，这种作用的失调可能参与了keloid的形成。我们揭示了，Ly6K-BMP2-CCN1轴介导角质细胞促进成纤维细胞衰老的分子通路。促进成纤维细胞衰老可以作为keloid的新型治疗靶标。

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