SUMO修饰调节THP-1细胞阿糖胞苷耐药的生化机制研究

Acute myeloid leukemia (AML) is a form of blood cancer that is characterized with myeloid cells unlimited proliferation. The current therapy strategy relies on chemical drugs to kill the tumor cells. Although most chemical works well at the first time, the followed drug resistance become the main barrier of complete response. Cytarabine(Ara-C) has been one of the cornerstone drugs in the treatment of acute myeloid leukemia (AML) for more than three decades, but the resistance mechanisms of this medicine remains unclear. In this study, we will use genome-wide CRISPR library to screen the Ara-C resistance genes in the AML cell line THP-1. After analyzing the screening data, we identify SUMO3 as a potential target for THP-1 cell Ara-C resistance. We will try to find the connection between Ara-C resistance and cell sumoylation network, and characterize the sumoylated protein involved in Ara-C resistance pathway, to discover potential targets for specific drug designing.

急性髓系白血病（AML）是一类恶性血液肿瘤疾病，其临床治疗策略目前仍依靠化疗药物对肿瘤细胞进行杀伤。AML细胞对于常规化疗药物的耐受能力一直是该类疾病治疗中的主要障碍。阿糖胞苷作为AML化疗过程中所采用的一线药物，其使用距今已经有数十年的历史，而肿瘤细胞对于该药物的耐受机制仍有很多不确定的因素。为探究这一问题，我们选用急性髓系白血病细胞系THP-1作为研究对象，利用基于CRISPR/Cas9技术的全基因组敲除筛选技术对THP-1细胞系进行阿糖胞苷耐药基因的筛选。通过分析筛选得到测序数据，我们锁定SUMO3作为细胞阿糖胞苷耐药表型的负责基因，并将深入挖掘SUMO化修饰底物同阿糖胞苷耐药表型之间的具体生化机制，为新的药物开发提供研究思路和治疗靶点。

急性髓系白血病（AML）是一类恶性血液肿瘤疾病，其临床治疗策略目前仍依靠化疗药物对肿瘤细胞进行杀伤。AML细胞对于常规化疗药物的耐受能力一直是该类疾病治疗中的主要障碍。阿糖胞苷作为AML化疗过程中所采用的一线药物，其使用距今已经有数十年的历史，而肿瘤细胞对于该药物的耐受机制仍有很多不确定的因素。. 为探究这一问题，我们选用急性髓系白血病细胞系THP-1作为研究对象，利用基于CRISPR/Cas9技术的全基因组敲除筛选技术对THP-1细胞系进行阿糖胞苷耐药基因的筛选。通过分析筛选得到测序数据，我们锁定SUMO3作为细胞阿糖胞苷耐药表型的负责基因，并将深入挖掘SUMO化修饰底物同阿糖胞苷耐药表型之间的具体生化机制，为新的药物开发提供研究思路和治疗靶点。. 本项目取得了以下几点研究进展：一、通过构建SUMO3-KO THP-1细胞系后，我们研究发现SUMO3敲除的THP-1细胞获得了对于阿糖胞苷处理的基本耐受能力，在阿糖胞苷存在的情况下生存能力获得了显著提升；二、SUMO3基因对于细胞的压力耐受至关重要，例如冻存复苏过程中细胞内SUMO3相关的修饰会出现非常明显的整体性变化；三、缺失SUMO3将直接导致细胞无法耐受低温环境而出现非常显著的细胞死亡现象，这一点可能与SUMO3相关修饰参与了寒冷应激响应有直接的关系。. 通过对本研究项目展开相关的科研工作，我们所取得的研究结论对于进一步探究SUMO3介导的细胞压力响应工作做出了铺垫性的工作。后续可以在本研究基础上进一步开展SUMO修饰与寒冷应激等相关方向的理论研究。同时，化疗药物处理耐受这一问题本质上也可以被看作成细胞对于压力环境的应激响应过程，因此SUMO3缺失导致白血病细胞系产生耐药表型这一现象背后的生理生化机制也有可能与寒冷应激等压力响应具有一定的内在联系。这一问题值得今后我们在工作中做进一步的深入探究和研究思考。

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