mGluR1在SCA3/MJD能量代谢障碍中的作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81901305
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.5万
  • 负责人：
    王春荣
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H0912.神经退行性变及相关疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Spinocerebellar ataxia type 3/Machado-Joseph disease (SCA3/MJD) is a neurodegenerative disorder with clinical heterogeneity as well as high mortality and disability. To date, the pathogenesis has not been fully elucidated and has no effective therapy. We previously found lower ATP and higher mGluR1 levels in the peripheral blood mononuclear cells of SCA3/MJD patients. In this study, in a larger SCA3/MJD cohort, we intend to validate the different level of energy metabolites and the expression of mGluR1 pathway molecules, to explore the potential biomarkers as indication and valuation of the phenotype and disease progression, and to investigate the molecular mechanism of mGluR1 pathway in energy metabolism dysfunction in SCA3/MJD. In addition, we aimed to analyze the potential therapeutic effects of mGluR1 in the neurons derive from UiPSCs and in the mice model. The study will provide new clues to elucidate the pathogenesis and therapy prospect of SCA3/MJD.
脊髓小脑性共济失调3型/马查多-约瑟夫病（SCA3/MJD）是一种高致死率和致残率的神经退行性疾病，其发病机制尚未阐明，缺乏有效治疗方法。我们前期研究发现在SCA3/MJD患者PBMCs中ATP产生呈下降趋势，mGluR1表达呈上升趋势。本研究拟扩大SCA3/MJD样本筛选并验证病例组与对照组能量代谢物水平、mGluR1通路分子表达水平，寻找可用于评估临床表型和疾病进展的生物标志物；并在SCA3/MJD患者UiPSCs分化的神经元和转基因小鼠模型中通过应用mGluR1拮抗剂/激动、siRNA沉默/过表达mGluR1及下游关键分子干预mGluR1的活性/表达，明确mGluR1通路在SCA3/MJD能量代谢障碍中的分子机制及治疗作用。本研究首次从mGluR1通路的角度，深入探讨SCA3/MJD能量代谢障碍发病机制，并为推动mGluR1成为该类疾病治疗靶点的临床转化提供新证据。

结项摘要

脊髓小脑性共济失调3型/马查多-约瑟夫（spinocerebellar ataxia type3/Machado-Joseph disease, SCA3/MJD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，发病机制复杂，尚无特效治疗，寻找与疾病发生发展有关的生物标志物，对于疾病早期干预、疾病严重程度评估、发病机制研究及治疗靶点探索具有重要意义。在细胞模型中，本研究建立稳定表达SCA3野生型和突变型的细胞株，进行细胞活性及线粒体功能指标包括线粒体膜电位，细胞SOD酶活性，胞内活性氧以及线粒体呼吸链复合物酶活性的检测研究了线粒体功能障碍的表现，并探讨了mGluR1在细胞模型中的表达情况；此外，还证明通过药物改善线粒体功能可以改善细胞的表型。在SCA3/MJD患者来源的iPSCs细胞中，检测线粒体功能和形态学障碍，包括能代谢障碍指标，并检查mGluR1能量代谢通路各关键分子的表达情况。在SCA3/MJD在通过基因确诊后的SCA3/MJD有临床表型的患者、SCA3/MJD临床前期的患者和正常对照者的血清血浆，研究患者线粒体单倍群及可能出现的突变；通过Seahorse XF-96仪器检测了SCA3/MJD患者外周血PBMCs线粒体压力测试及糖酵解压力测试，研究SCA3/MJD患者的线粒体基础呼吸水平、最大呼吸能力、储备呼吸能力及ATP产量；通过代谢组学研究SCA3/MJD患者代谢的异常，并寻找与发病有关的生物标志物；并通过给SCA3/MJD患者口服线粒体保护剂，评估治疗效果。本研究发现SCA3/MJD细胞模型存在线粒体功能损害，线粒体数目减少，形态有改变，mGluR1等表达下降；线粒体单倍群N9a与中国人群SCA3/MJD相关，线粒体单倍群类型与SCA3/MJD的CAG重复拷贝数无关；SCA3/MJD共济失调前期和共济失调期患者均存在嘌呤代谢及组氨酸代谢紊乱；服用线粒体保护剂可改善SCA3/MJD患者共济失调症状的进展。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
A Variant in Genes of the NPY System as Modifier Factor of Machado-Joseph Disease in the Chinese Population.
NPY系统基因变异作为中国人群马查多-约瑟夫病的修饰因素
  • DOI：
    10.3389/fnagi.2022.822657
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Frontiers in aging neuroscience
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Ding D;Chen Z;Wang C;Tang X;Zhang L;Fang Q;Qiu R;Jiang H
  • 通讯作者：
    Jiang H
Minichromosome maintenance gene family: potential therapeutic targets and prognostic biomarkers for lung squamous cell carcinoma.
微染色体维持基因家族：肺鳞状细胞癌的潜在治疗靶点和预后生物标志物
  • DOI：
    10.18632/aging.204399
  • 发表时间：
    2022-11-28
  • 期刊：
    AGING-US
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Yang, Xuejie;Wang, Chunrong;Nie, Hui;Zhou, Jianhua;He, Xiaoyun;Ou, Chunlin
  • 通讯作者：
    Ou, Chunlin
The progression rate of spinocerebellar ataxia type 3 varies with disease stage.
3 型脊髓小脑共济失调的进展率随疾病阶段而变化
  • DOI：
    10.1186/s12967-022-03428-1
  • 发表时间：
    2022-05-14
  • 期刊：
    JOURNAL OF TRANSLATIONAL MEDICINE
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Peng, Linliu;Peng, Yun;Chen, Zhao;Wang, Chunrong;Long, Zhe;Peng, Huirong;Shi, Yuting;Shen, Lu;Xia, Kun;Leotti, Vanessa B.;Jardim, Laura Bannach;Tang, Beisha;Qiu, Rong;Jiang, Hong
  • 通讯作者：
    Jiang, Hong
Polyglutamine-expanded ataxin3 alter specific gene expressions through changing DNA methylation status in SCA3/MJD.
聚谷氨酰胺扩增的ataxin3通过改变SCA3/MJD中的DNA甲基化状态来改变特定基因表达
  • DOI：
    10.18632/aging.202331
  • 发表时间：
    2020-12-19
  • 期刊：
    Aging
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ding D;Wang C;Chen Z;Xia K;Tang B;Qiu R;Jiang H
  • 通讯作者：
    Jiang H

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
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          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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