PINK1调节线粒体介导自噬的信号通路及与凋亡的关系

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基本信息

  • 批准号：
    30970940
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    杨慧
  • 依托单位：
    首都医科大学
  • 学科分类：
    C0901.分子与细胞神经生物学
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

PINK1是与线粒体直接相关的帕金森病（PD）致病基因。自噬在PD中起重要作用。到目前为止，关于PINK1基因受损介导线粒体损伤过程是否诱发自噬？其可能的机制是什么？如果致线粒体自噬，对细胞存活或凋亡作用如何？可否延缓PD发病？尚无相关报道。本课题组发现PINK1基因消减后线粒体受损，并可上调Beclin1诱发自噬。据此我们推测PINK1可通过致线粒体分裂/融合失常[文献33]或调节Bcl-2与Beclin1的作用引发自噬，此过程的早期可能代偿性保护细胞，晚期激活凋亡通路引起细胞死亡。本课题将通过PINK1基因的突变、消减及过表达，检测PINK1致线粒体分裂/融合失常与自噬的关系、其信号通路及作用分子；确定PINK1与线粒体自噬或凋亡的共同分子Bcl-2的作用关系，最终明确PINK1对线粒体介导的自噬和/或凋亡的时相关系，寻找参与作用的分子，为帕金森病机制及其药物作用靶点研究提供依据。

结项摘要

PINK1是与线粒体直接相关的帕金森病(PD)致病基因。自噬在PD中起重要作用。到目前为止，关于PINK1基因受损介导线粒体损伤过程是否诱发自噬及其机制尚无相关报道。本课题全面实现了课题的总体目标，已保质保量的完成了课题的计划指标，通过目前的实验已经验证了本课题的学术假说。本课题研究发现：①应用PINK1基因沉默(PINK1-)/恢复(PINK1+)、突变(G309D)的多巴胺能细胞(MN9D)模型以及相应小鼠模型，通过Western-blot方法检测不同组别中LC3-I向LC3-II的转换；激光共聚焦显微镜观察自噬体的形成及GFP-LC3的自噬体荧光强度；初步确定PINK1基因的缺失、突变可引起自噬，并且目前在世界上首次发现PP2A活力降低参与PINK1干扰介导的自噬形成；明确PINK1干扰促发的自噬引起Beclin1与Bcl-2解离，且PINK1干扰后，自噬发生早于凋亡引发； ②应用鱼藤酮诱导的PD小鼠模型，明确PINK1过表达可通过下调PP2A活力保护鱼藤酮致小鼠黑质损伤，提示PP2A在PINK1介导的神经保护作用中起重要作用。③ alpha-Syn是另一个与线粒体相关的帕金森病(PD)致病基因，应用Co-IP、GST pull down技术，发现PINK1与alpha-Syn存在相互作用，通过Western-blot方法检测p-PP2A水平，发现alpha-Syn过表达可降低PP2A活力(p-PP2A水平增高)；④ 应用腺相关病毒介导的过表达alpha-Syn基因的SD大鼠模型，发现过表达alpha-Syn可致线粒体空泡化及功能障碍，同时可引起线粒体自噬；⑤ DJ-1同样是与线粒体相关的帕金森病(PD)致病基因，应用鱼藤酮诱导的多巴胺能细胞(MN9D)模型以及相应PD大鼠模型，发现过表达DJ-1也参与自噬凋亡的调控。因此，本研究结果在国际上首次证明PINK1干扰可通过下调PP2A活力，促发自噬，进一步明确了PINK1通过自噬保护多巴胺能神经元损伤的机制，为PD防治提供了潜在的药物作用靶点。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Loss of PINK1 function decreases PP2A activity and promotes autophagy in dopaminergic cells and a murine model
PINK1 功能丧失会降低 PP2A 活性并促进多巴胺能细胞和小鼠模型中的自噬
  • DOI：
    10.1016/j.neuint.2011.03.023
  • 发表时间：
    2011-10-01
  • 期刊：
    NEUROCHEMISTRY INTERNATIONAL
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Qi, Zhifeng;Yang, Weiwei;Yang, Hui
  • 通讯作者：
    Yang, Hui
-Synuclein overexpression impairs mitochondrial function by associating with adenylate translocator
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Int J Biochem Cell Biol.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhu Y;Duan C;Lü L;Gao H;Zhao C;Yu S;Uéda K;Chan P;Yang H
  • 通讯作者：
    Yang H
PINK1与-synuclein相互作用结构域鉴定
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国生物工程杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    付越姣;杨慧;段春礼;龚普盛;贾焕珍;张建亮;赵春礼;鲁玲玲;赵焕英;袁星星
  • 通讯作者：
    袁星星
DJ-1 Protects Dopaminergic Neurons against Rotenone-Induced Apoptosis by Enhancing ERK-Dependent Mitophagy
DJ-1 通过增强 ERK 依赖性线粒体自噬保护多巴胺能神经元免受鱼藤酮诱导的细胞凋亡
  • DOI：
    10.1016/j.jmb.2012.06.034
  • 发表时间：
    2012-10-19
  • 期刊：
    JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Gao, H.;Yang, W.;Yang, H.
  • 通讯作者：
    Yang, H.
M icroRNA在建立DJ -1 基因敲减细胞模型中的应用
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    基础医学与临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵莎莎;鲁玲玲;高华;吕瓅;赵焕英;杨慧
  • 通讯作者：
    杨慧

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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