PPARγ调控HMGB1/NLRP3信号通路在高血压大鼠自发性脑积水中的作用及机制研究

The diagnosis and treatment of hydrocephalus is an important puzzle for clinical practice, and its cause has not been fully elucidated. Our previous study found that spontaneously hypertensive rats (SHR) spontaneously formed hydrocephalus at 7 weeks of age, but the mechanism of hydrocephalus formation was unknown. Previous studies have found that NLRP3 inflammatory corpuscles and downstream inflammatory factors are increased in SHR, and upstream of them may be regulated by HMGB1. On the other hand, preliminary experiments showed that the ventricular dilatation of SHR rats was significantly reduced after the application of PPARγ agonist, and the expression levels of HMGB1 and IL-1b were diminished，which suggests that PPARγ may be an important therapeutic target. However, it has not been reported whether PPARγ can act in spontaneous hydrocephalus by inhibiting HMGB1 and its downstream mechanisms. This study intends to use SHR rat model and choroid plexus epithelial cell culture, using MRI imaging, siRNA / drug activation and inhibition, real-time quantitative PCR and other techniques,to discover the destruction of the blood-brain barrier, the activation of phagocytic cells and the increase of cerebrospinal fluid secretion In hydrocephalus of SHR. Moreover, an in-depth study of the hydrocephalus mechanism is carried out to further elucidate the specific mechanism and target of inflammatory response mediated by PPARγ-mediated HMGB1/NLRP3.

脑积水的诊治是当前医学界面临的一个重要难题，其成因并未完全阐明。我们的前期研究发现自发性高血压大鼠（SHR）能在7周龄自发形成脑积水，但其脑积水形成机制未明。前期研究发现NLRP3炎症小体及下游炎症因子表达增高，其上游可能通过HMGB1的调控。另一方面，预实验发现应用PPARγ激动剂后SHR大鼠脑室扩张显著减小，HMGB1、IL-1b的表达水平降低。结合文献提示PPARγ可能是一个重要的治疗靶点。在但是目前关于PPARγ是否能在自发性脑积水中通过抑制HMGB1及其下游机制发挥作用未见报道。本研究拟利用SHR大鼠模型和脉络丛上皮细胞培养，应用MRI影像学，siRNA/药物激动与抑制、实时定量PCR等技术，在血脑屏障的破坏，吞噬细胞的激活和脑脊液分泌的增加三个方面进行脑积水机制的深入研究，进一步阐明由PPARγ调控的HMGB1/NLRP3介导的炎症反应的具体机制和作用靶点。

研究背景：脑积水是由于颅脑疾患使得脑脊液分泌过多或循环、吸收障碍而致颅内脑脊液储量增加，引起脑室系统扩大的一种病症。自发性高血压（Spontaneous hypertensive ，SHR）大鼠在7周时开始脑室进行性扩大，能够自发形成脑积水，且这种脑室扩大较为稳定，不需要外源性干预或注射，是一种理想的自发性脑积水模型。但是，这种脑积水的形成机制目前还不清楚。另一方面，汉黄芩素对脑出血后的血肿清除速度的影响尚无相关报道。汉黄芩素能否促进小鼠脑出血后血肿清除，其具体的调控机制仍然不明。因此本研究旨在明确：1.探究RARα在高血压大鼠脑积水的形成扮演的作用；探究调控脑脊液分泌的信号通路对高血压大鼠脑积水的影响；3.以脑出血清除为靶点，探索调控PPARγ相关通路在脑出血后血肿清除的药物治疗策略研究。.研究内容及重要结果：1. 通过建立SHR大鼠模型，探究高血压大鼠脑积水形成后的脑室变化和RARα的变化情况，结果表明RARα在脑积水的增大过程中上调,可能参与脑积水的形成。2. 通过体内实验明确RARα/MAFB/MSR1通路在高血压大鼠脑积水形成中的作用。结果表明Am80通过激活MAFB/MSR1信号通路调节SHR大鼠脑脊液的分泌，显著抑制小胶质细胞的活化，提高RARα下游相关蛋白的表达，这一作用可以被抑制剂逆转，提示RARα/MAFB/MSR1通路在脑积水生成中扮演重要角色。3. 通过体内及体外实验明确汉黄芩素通过调控PPARγ相关通路在脑出血后血肿清除中的作用。结果表明，汉黄芩素能够通过增强小胶质细胞介导的血肿清除作用，发挥神经保护作用。进一步实验表明，激活PPARγ相关通路能够促进吞噬细胞的活化和增加脑组织中吞噬相关基因的转录与翻译。.科学意义：。本项目的研究成果进一步阐明高血压大鼠脑积水的形成和发展中的关键因素，以及脑出血后继发性脑损伤的病理生理机制，并为以减少脑积水脑脊液分泌和脑出血血肿清除为靶点治疗继发性脑损伤的临床转化提供依据。

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