三联吡啶类金属配合物、靶点DNA与DNA拓扑异构酶结合方式及三元复合物结构基础的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31860245
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    40.0万
  • 负责人：
    潘丽霞
  • 依托单位：
    广西科学院
  • 学科分类：
    C0502.分子生物物理
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Metal complexes are one kind of effective anticancer agents. As the best example of platinum metal complex, cisplatin has been used for over 40 years, but its side effects seriously prevent its wide range of application. It is very necessary that developing the next generation metal complexes drug. Terpyridine metal complexes are one the potential drug for anticancer. It has high antitumor activity, good bio-compatibility and weak side effects. Until now, the binding mode and detailed anticancer mechanism of terpyridine metal complexes, DNA and DNA topoisomerase are still obscure. Based on the previous results, there should be a new binding mode between terpyridine metal complexes and DNA. Therefore, the binding mode of terpyridine metal complexes, DNA and DNA topoisomerase will be investigated using structural biology method as the main method, and molecular biology, isothermal titration calorimetry and inorganic chemistry methods as the supplementary methods in this project. At the same time, the three dimension structures of binary complexes and ternary complexes will be solved by the XRD or NMR method. This study will explain how the small molecular drugs disturb the DNA replication, transcription or repair from the nano-meter level. The structural basis for anticancer mechanism of metal complexes and new ideas and theories for the design of small molecular anticancer drugs will be presented in our study.
金属配合物是治疗癌症的有效药物之一。以顺铂为代表的铂类金属配合物已经使用超过40年，其严重的副作用影响其广泛应用。开发新一代的金属配合物抗癌药物的需求十分迫切。三联吡啶类金属配合物是潜在的抗癌药物之一。它具有抗癌活性高、生物兼容性好、副作用小等特点。目前，三联吡啶类金属配合物与DNA结合模式及抗癌具体机理尚不明确。从前期工作分析，三联吡啶类金属配合物很可能存在新的DNA结合模式。因此，本项目拟采用结构生物学为主要手段，分子生物学、热力学和无机化学为辅助手段，研究三联吡啶类金属配合物、DNA和DNA拓扑异构酶相互结合的方式。同时，解析三者所形成的二元复合体及三元复合体的三维立体结构。从纳米水平，阐述小分子药物如何阻止DNA复制、转录或修复等生物学现象，为金属配合物的抗癌机制提供结构基础，同时，为小分子药物设计提供有效的新思路和理论依据。

结项摘要

金属配合物是治疗癌症的有效药物之一。以顺铂为代表的铂类金属配合物已经使用超过40年，其严重的副作用影响其广泛应用。开发新一代抗癌药物的需求十分迫切。三联吡啶类金属配合物是潜在的抗癌药物之一。它具有抗癌活性高、生物兼容性好、副作用小等特点。目前，三联吡啶类金属配合物与DNA结合模式及抗癌具体机理尚不明确。本项目研究了抗癌药物小分子三联吡啶金属配合物的合成、表征、荧光性质和抗肿瘤活性；以及利用吸收光谱、荧光滴定、圆二色谱、分子对接和共晶等研究手段，分析了化合物和靶点DNA的结合方式为非共价结合，而顺铂为共价结合，相比顺铂三联吡啶类金属配合物副作用更小；利用计算模拟分析了化合物和靶点蛋白结合力以及在这些蛋白上的结合位点结果表明它们结合方式主要为范德华力。这些结果表明三联吡啶类金属化合物可作为进一步评价人肿瘤化疗药物的候选化合物。同时合成了化合物BSP16，并研究了它和靶点蛋白激活干扰素基因刺激蛋白（STING）的相互作用。首先通过SPR、DSF、ITC和NMR等实验手段研究了两者相互作用，接着获得两者的复合物晶体，通过去上海光源收集数据（分辨率为2.4 Å）解析出此复合物的三维立体结构并上传PDB数据库（ID：7X9Q）。通过在原子水平上分析BSP16的作用机理，得出和STING蛋白以同源二聚体的形式存在，可以诱导STING蛋白形成“关闭”状态。体内研究表明BSP16具有良好的耐受性，作为口服药物具有优秀的药代性质，并且能够诱导肿瘤的退化以及持久的抗肿瘤免疫。BSP16具有良好的生物活性，有望作为新型抗肿瘤药物进行进一步的开发。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Synthesis, Characterization, Photoluminescence, Molecular Docking and Bioactivity of Zinc (II) Compounds Based on Different Substituents
不同取代基锌(II)化合物的合成、表征、光致发光、分子对接及生物活性
  • DOI：
    10.3390/molecules25153459
  • 发表时间：
    2020-07
  • 期刊：
    Molecules
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Rongping Liu;Hao Yan;Jinzhang Jiang;Jiahe Li;Xing Liang;Dengfeng Yang;Lixia Pan;Tisan Xie;Zhen Ma
  • 通讯作者：
    Zhen Ma
Novel Marine Secondary Metabolites Worthy of Development as Anticancer Agents: A Review.
值得开发作为抗癌剂的新型海洋次生代谢物：综述
  • DOI：
    10.3390/molecules26195769
  • 发表时间：
    2021-09-23
  • 期刊：
    Molecules (Basel, Switzerland)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Mbaoji FN;Nweze JA;Yang L;Huang Y;Huang S;Onwuka AM;Peter IE;Mbaoji CC;Jiang M;Zhang Y;Pan L;Yang D
  • 通讯作者：
    Yang D
Antibiotics Development and the Potentials of Marine-Derived Compounds to Stem the Tide of Multidrug-Resistant Pathogenic Bacteria, Fungi, and Protozoa
抗生素的开发以及海洋衍生化合物遏制多重耐药病原细菌、真菌和原生动物浪潮的潜力
  • DOI：
    10.3390/md18030145
  • 发表时间：
    2020-03-01
  • 期刊：
    MARINE DRUGS
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Nweze, Justus Amuche;Mbaoji, Florence N.;Yang, Dengfeng
  • 通讯作者：
    Yang, Dengfeng
Synthesis, characterization, photoluminescence, anti-tumor activity, DFT calculations and molecular docking with proteins of zinc(ii) halogen substituted terpyridine compounds
锌(II)卤素取代三联吡啶化合物的合成、表征、光致发光、抗肿瘤活性、DFT计算以及与蛋白质的分子对接
  • DOI：
    10.1039/c8dt04924f
  • 发表时间：
    2019-07-28
  • 期刊：
    DALTON TRANSACTIONS
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Liang, Xing;Jiang, Jinzhang;Ma, Zhen
  • 通讯作者：
    Ma, Zhen
Copper chloride complexes with substituted 4′-phenyl-terpyridine ligands: synthesis, characterization, antiproliferative activities and DNA interactions
具有取代的 4-苯基-三联吡啶配体的氯化铜络合物：合成、表征、抗增殖活性和 DNA 相互作用
  • DOI：
    10.1039/d0dt03989f
  • 发表时间：
    2021-02-23
  • 期刊：
    DALTON TRANSACTIONS
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Li, Jiahe;Yan, Hao;Ma, Zhen
  • 通讯作者：
    Ma, Zhen

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其他文献

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    马震
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    2018
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    2020
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    黄艳冰;何其欢;梁永源;甘永霞;潘丽霞;杨登峰
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    杨登峰

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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