肾综合征出血热患者急性期外周血CD226dim炎性单核细胞抗病毒功能受损机制的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81901600
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    唐康
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H1104.炎症、感染与免疫
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) caused by Hantaan virus (HTNV) is a serious acute infectious disease. The phenotype and function changes of monocytes during the early phase of HFRS influence the recognition and elimination of HTNV by immune system, which has an impact on the disease severity. The phenotype of normal controls’ inflammatory monocytes (iMo) is CD226hi. Here, we firstly found that a novel CD226dim iMo subset appeared at the acute phase of HFRS and disappeared in the convalescent phase, and the proportion of CD226dim iMo was significantly increased in the acute phase of patients with critical HFRS than that in patients with moderate/severe HFRS. Preliminary experimental results suggested the antiviral function of CD226dim iMo was reduced compared with CD226hi iMo. In this project, we will confirm whether the CD226dim iMo is produced by HTNV infecting iMo, and study the antiviral function of CD226dim and CD226hi iMo. Then screen the signal transduction molecules which determine the differences of antiviral function of CD226dim and CD226hi iMo. The study will contribute to illuminating the function of monocyte responses in HFRS and the mechanism of HFRS pathogenesis, and may provide new targets and strategies to control HTNV infection in the early stage and alleviate disease severity of patients with HFRS.
汉滩病毒（HTNV）感染引起的肾综合征出血热（HFRS）是危害极大的急性传染病。HFRS患者单核细胞表型和功能的改变，影响免疫系统早期对HTNV的识别及清除，进而影响病情。我们首次发现，HFRS患者急性期外周血出现CD226dim炎性单核细胞（iMo），且危重型患者CD226dim iMo比例显著高于中型/重型患者；至恢复期，CD226dim iMo消失，恢复至正常人iMo表型CD226hi。预实验结果提示HFRS患者CD226dim iMo抗病毒功能减弱。本项目拟明确CD226dim iMo是否由HTNV感染iMo产生；同时研究CD226dim和CD226hi iMo抗病毒相关功能，筛选决定两亚群抗病毒功能差异的信号转导分子。本项目研究为阐明单核细胞应答在HFRS发病中的作用以及HFRS发病机制提供重要的实验依据，并可能为早期控制HTNV复制及减轻HFRS患者临床症状提供新的靶点和策略。

结项摘要

HFRS患者单核细胞表型和功能的改变，可能影响免疫系统对HTNV的清除，加重HFRS病情。本研究发现HFRS患者急性期外周血CD226-炎性单核细胞（iMOs）比例显著增大，且病情越重的患者CD226-iMOs比例越大，相关性分析发现CD226-iMOs比例与血浆HTNV载量、PLT等均具有相关性，明确了CD226-iMOs与HFRS病情相关。表型分析发现CD226-iMOs表面HLA-DR/DP/DQ和CD80的表达水平较CD226+iMOs显著降低，提示CD226-iMOs抗原提呈功能减弱。通过过表达CD226，明确了CD226增强单核细胞表面HLA-DR/DP/DQ和CD80的表达。单核细胞迁移外周组织后，分化为巨噬细胞（Mφ），发挥抗原提呈功能、激活T细胞。通过建立HTNV感染小鼠模型，明确了HTNV感染导致脾脏CD226- Mφ比例的增加，且CD226-Mφ表面I-A/I-E和CD80表达水平较CD226+Mφ显著降低，与人CD226-、CD226+iMOs中发现的现象一致。且体外HTNV感染模型也证实HTNV感染导致CD226-iMOs的增加。以往研究表明HFRS患者体内HTNV特异性CD4+T、CD8+T细胞应答强度越强，HFRS患者病情越轻。HFRS患者体内CD226-iMOs/Mφ比例的增大，可能减弱iMOs/Mφ对T细胞的活化作用，进而促进病毒免疫逃逸，加重疾病。通过构建HTNV感染Cd226flox/floxLyz2-Cre+小鼠模型，发现HTNV感染后第3天和第6天，Cd226flox/floxLyz2-Cre+小鼠脾脏中活化的CD4+T、CD8+T细胞比例较Cd226flox/flox小鼠脾脏中比例显著减小，表明CD226-Mφ激活CD4+T、CD8+T细胞的能力较CD226+Mφ减弱。为进一步探究CD226增强Mφ抗原提呈功能的机制，对Cd226-/--BMDM和WT-BMDM进行转录组分析，发现调控MHC-II类分子抗原提呈过程的关键分子cathepsin S在Cd226-/--BMDM中高表达，CD226可能通过促进cathepsin S的表达，增强MHC-II类分子介导的抗原提呈功能。综上，HTNV感染导致iMOs/Mφ表面CD226下调，减弱iMOs/Mφ的抗原提呈功能，进而减弱CD4+T、CD8+T的活化，促进HTNV免疫逃逸。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
基于雨课堂的酶联免疫吸附实验原理在线教学设计
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    唐康;张赟;张春梅;张宇丝;庄然;马樱
  • 通讯作者：
    马樱
HTNV infection induces activation and deficiency of CD8+MAIT cells in HFRS patients.
HTNV 感染诱导 HFRS 患者 CD8 MAIT 细胞活化和缺陷
  • DOI：
    10.1093/cei/uxac111
  • 发表时间：
    2023-03-08
  • 期刊：
    Clinical and experimental immunology
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
  • 通讯作者：
Hantaan virus induced elevation of plasma osteoprotegerin and its clinical implications in hemorrhagic fever with renal syndrome
汉滩病毒引起肾综合征出血热血浆护骨素升高及其临床意义
  • DOI：
    10.1016/j.ijid.2022.11.005
  • 发表时间：
    2023
  • 期刊：
    Int J Infect Dis
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Kang Tang;Yusi Zhang;Chunmei Zhang;Haifeng Hu;Ran Zhuang;Boquan Jin;Yun Zhang;Ying Ma
  • 通讯作者：
    Ying Ma
抗原特异性HLA-E限制性CD8+T细胞在感染性疾病中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    现代免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李昕瑜;马樱;唐康;刘晓斌;陈丽华
  • 通讯作者：
    陈丽华
The Presence of Circulating Nucleated Red Blood Cells Is Associated With Disease Severity in Patients of Hemorrhagic Fever With Renal Syndrome.
循环有核红细胞的存在与肾综合征出血热患者的疾病严重程度相关
  • DOI：
    10.3389/fmed.2021.665410
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in medicine
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Zhang J;Tang K;Zhang Y;Ma Y;Zhang C;Hu H;Jia X;Zhuang R;Jin B;Wang M;Zhang X;Liu D;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y

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其他文献

对一起汉滩病毒感染案例 44 年后长时效体液免疫应答的回顾性分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    传染病信息
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    张宇丝;马樱;刘蓓;张赟;张春梅;唐康;庄然;金伯泉
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  • 通讯作者：
    张艳
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  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    马焱;唐康;张春梅;张宇丝;张赟;金伯泉;马樱
  • 通讯作者：
    马樱
深切峡谷桥址区风场空间分布特性的数值模拟研究
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    --
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    --
  • 期刊：
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  • 作者：
    李永乐;蔡宪棠;唐康;廖海黎;Li Yongle Cai Xiantang Tang Kang Liao Haili(Southw
  • 通讯作者：
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激光选区熔化YSZ陶瓷工艺及内部缺陷研究
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  • 发表时间：
    2016
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    --
  • 作者：
    刘琦;郑航;唐康;巩水利;康楠;廖汉林
  • 通讯作者：
    廖汉林

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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