高通量药物筛选发现地高辛和金诺芬克服小细胞肺癌耐药的验证及其抗耐药机理的研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81872438
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    洪波
  • 依托单位：
    中国科学院合肥物质科学研究院
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Small cell lung cancer (SCLC) is a very aggressive subtype of lung cancer. Chemoresistance is the major issue in SCLC clinic, and no effective drug is applied for the treatment of chemoresistant SCLC. Previously, by performing a high throughput drug screening we discovered digoxin and auranofin, which are able to overcome SCLC chemoresistance. In the study, we will firstly validate the anti-chemoresistant efficiency of digoxin and auranofin in chemoresistant SCLC cell lines and mice models. Secondly, we will study the mechanism that digoxin and auranofin overcome SCLC chemoresistance by targeting mitochondria (mitochondrial metabolism, calcium, Bcl-2 anti-apoptosis protein, mitochondrial fission and fusion etc.). Finally, we will investigate the alterations of mitochondria (mitochondrial metabolism and calcium etc.) that regulate SCLC chemoresistance, and then explore a novel strategy to overcome SCLC chemoresistance by targeting mitochondria. Therefore, our study not only helps to elucidate the mechanism of digoxin and auranofin that overcome SCLC chemoresistance, but also finds new target-mitochondria for SCLC anti-chemoresistant therapy. Our study has potential clinical application in the future.
小细胞肺癌是一种高度恶性的肺癌亚型，化疗耐药是小细胞肺癌临床治疗的最大问题，并且小细胞肺癌耐药后缺乏有效的治疗药物。本项目前期通过高通量药物筛选发现了可以克服小细胞肺癌耐药的药物地高辛和金诺芬。本项目拟利用耐药的小细胞肺癌细胞和小鼠动物模型验证地高辛和金诺芬克服小细胞肺癌耐药的效应；深入研究地高辛和金诺芬如何通过靶向线粒体（线粒体能量代谢、钙离子、Bcl-2家族抗凋亡蛋白、线粒体融合和裂解等）克服小细胞肺癌耐药；然后进一步研究在小细胞肺癌耐药过程中，线粒体如何变化（比如线粒体能量代谢和钙离子的变化等）调控耐药，进而针对性地探索通过靶向线粒体干预小细胞肺癌耐药的新方法。因此，本课题研究不仅有助于阐明地高辛和金诺芬克服小细胞肺癌耐药的机理，而且能为耐药的小细胞肺癌的治疗提供新的靶标-线粒体，具有潜在的临床应用价值。

结项摘要

小细胞肺癌是一种高度恶性的肺癌亚型，化疗耐药是小细胞肺癌临床治疗的最大问题。本项目的研究目标是：通过高通量药物筛选发现可以克服小细胞肺癌化疗耐药的药物，并且研究靶向线粒体是否可以增强小细胞肺癌对化疗的敏感性。经过4年的研究本项目取得以下重要研究结果：.1）高通量药物筛选发现了金诺芬（Auranofin）可以有效地增强化疗药物顺铂（Cisplatin）杀伤小细胞肺癌的敏感性，并且在小细胞肺癌细胞和小鼠模型中进行了验证。机理研究发现金诺芬通过增加ROS的产生，诱导线粒体功能障碍和DNA损伤，从而增强小细胞肺癌对顺铂的敏感性。.2）蛋白组学分析和CHIP实验发现在小细胞肺癌中蛋白酶体抑制剂（Bortezomib和Carfilzomib）通过诱导FOXM1的表达，促进MCL-1的转录。在细胞和小鼠水平，MCL-1抑制剂（Obatoclax）可以有效地增强蛋白酶体抑制剂（Bortezomib和Carfilzomib）杀伤小细胞肺癌的效应。.3）靶向线粒体的药物ABT-263通过干扰Bcl-2和Bim的相互作用，增强放化疗诱导的小细胞肺癌细胞的凋亡，从而增强小细胞肺癌对放化疗的敏感性。.4）高通量药物筛选发现双硫仑（Disulfiram）可以增强小细胞肺癌细胞对顺铂的敏感性，补充铜离子可以增加双硫仑和顺铂联合用药协同杀伤小细胞肺癌的效应。. 依托本项目已发表8篇SCI文章（2篇一区），申请专利2项，培养研究生4名，参加学术会议和交流2次。该项目发现了新的有效地克服小细胞肺癌耐药的药物，具有潜在的临床应用价值。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Liquid biopsies to distinguish malignant from benign pulmonary nodules.
液体活检可区分良恶性肺结节
  • DOI：
    10.1111/1759-7714.13982
  • 发表时间：
    2021-06
  • 期刊：
    Thoracic cancer
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Tao R;Cao W;Zhu F;Nie J;Wang H;Wang L;Liu P;Chen H;Hong B;Zhao D
  • 通讯作者：
    Zhao D
Prediction model for malignant pulmonary nodules based on cfMeDIP-seq and machine learning.
基于cfMeDIP™seq和机器学习的恶性肺结节预测模型
  • DOI：
    10.1111/cas.15052
  • 发表时间：
    2021-09
  • 期刊：
    Cancer science
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Qi J;Hong B;Tao R;Sun R;Zhang H;Zhang X;Ji J;Wang S;Liu Y;Deng Q;Wang H;Zhao D;Nie J
  • 通讯作者：
    Nie J
Germline mutation and aberrant transcripts of WWOX in a syndrome with multiple primary tumors
多原发性肿瘤综合征中的种系突变和 WWOX 异常转录
  • DOI：
    10.1002/path.5288
  • 发表时间：
    2019-09-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF PATHOLOGY
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Xu, Ao;Wang, Wei;Lin, Wenchu
  • 通讯作者：
    Lin, Wenchu
The ratio of Bcl-2/Bim as a predictor of cisplatin response provides a rational combination of ABT-263 with cisplatin or radiation in small cell lung cancer
Bcl-2/Bim 的比率作为顺铂反应的预测因子，为小细胞肺癌中 ABT-263 与顺铂或放疗的合理组合提供了依据
  • DOI：
    10.3233/cbm-181692
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    CANCER BIOMARKERS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Li, Hong;Wang, Huogang;Lin, Wenchu
  • 通讯作者：
    Lin, Wenchu
Combinations of proteasome inhibitors with obatoclax are effective for small cell lung cancer
蛋白酶体抑制剂与 obatoclax 的组合对小细胞肺癌有效
  • DOI：
    10.1038/s41401-020-00544-w
  • 发表时间：
    2020-11-02
  • 期刊：
    ACTA PHARMACOLOGICA SINICA
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Yin，Yan-ping;Shi，Wen-hao;Lin，Wen-chu
  • 通讯作者：
    Lin，Wen-chu

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其他文献

城市绿地健康效益的群体差异及绿化投入影响研究
  • DOI：
    10.16152/j.cnki.xdxbzr.2019-04-017
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    西北大学学报（自然科学版）
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
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  • DOI：
    10.3772/j.issn.1002-0470.2015.04.009
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    高技术通讯
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    沈晓燕;杜薇;洪波
  • 通讯作者：
    洪波
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    红外与激光工程
  • 影响因子：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    孔明
Tubridge血流导向装置治疗大型和巨大型颈内动脉海绵窦断动脉瘤的长期疗效
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周宇;杨鹏飞;李强;杨新健;姜除寒;赵瑞;黄清海;洪波;许奕;刘建民
  • 通讯作者：
    刘建民
低孔率血流导向装置治疗兔囊状宽颈动脉瘤及对分支的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华神经外科杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    刘建民;HUANG Qing-hai;XU Yi;HONG Bo;FANG Xing-gen;LI Zhen;王奎重;黄清海;许奕;洪波;方兴根;李振;LIU Jian-min;WANG Kui-zhong
  • 通讯作者：
    WANG Kui-zhong

其他文献

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洪波的其他基金

小细胞肺癌TP53和RB1双突变协同致死药物的筛选和验证
  • 批准号：
    81502632
  • 批准年份：
    2015
  • 资助金额：
    19.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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