PPARγ下调血管内皮细胞炎性因子HMGB1表达的分子机制及其抗炎生物学意义的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81102232
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    高敏
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H1104.炎症、感染与免疫
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

高迁移率族蛋白1（HMGB1）是导致血管内皮细胞炎症加剧的关键分子，因此抑制内皮细胞HMGB1的高表达对治疗多种炎性疾病具有重要的意义。本课题组前期研究发现核受体家族中的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）可显著下调血管内皮细胞中HMGB1的表达，但具体的机制不明。结合预实验和文献分析，我们提出PPARγ下调HMGB1表达的可能机制是：PPARγ通过影响UBCH5和NCoR与AP-1的结合，进而抑制AP-1在HMGB1启动子上的转录活性，最终导致HMGB1表达的下调。本项目拟采用点突变、siRNA、报告基因检测、免疫共沉淀、染色质免疫沉淀等方法深入解析该机制；然后在炎症小鼠模型上观察PPARγ对HMGB1表达的影响，从而揭示PPARγ-HMGB1通路的抗炎效果。该研究结果可为HMGB1致炎相关疾病的治疗提供有力的理论依据。

结项摘要

本课题在前期结果“PPARγ下调血管内皮细胞HMGB1表达”的基础上，进一步揭示HMGB1表达下调的分子机制。研究工作按计划进行。研究发现转录因子AP-1在其中的关键性作用，即PPARγ被配体活化后，可以促使AP-1的转录活性下降，进而使受AP-1调控的HMGB1基因的表达水平降低。..研究过程发现，HMGB1的转录抑制是受到多个转录因子共同作用的结果，而PPARγ被配体活化后抑制HMGB1的表达只是其中的一个环节，因为PPARγ需要其它因子的参与才能完成转录活性的完全释放，从而启动对HMGB1表达的抑制作用。目前，本研究发现，NCoR是一个调节PPARγ转录活性的重要辅抑制子，它在正常生理状态和炎性状态下，自身的修饰状态不同，因而具有不同的活性。由于PPARγ与NCoR存在空间上的相互作用，当NCoR的活性改变后，它会影响到与PPARγ的结合与解离，进而影响PPARγ的转录活性，最终使受AP-1直接调节的HMGB1的表达发生改变。 本研究工作开展顺利，按预期实验，完成了各个阶段的内容。

项目成果

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其他文献

长江口北槽洪季断面流速分布与泥沙输运特性
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 作者：
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    --
  • 发表时间：
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  • 影响因子：
    --
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  • 通讯作者：
    高敏
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    --
  • 发表时间：
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近期长江口南支河道洪季含沙量时间变化及床沙再悬浮研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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