激活NOD1/2信号通路肿瘤外泌体的主要成分及其介导肿瘤转移的生物学机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81773114
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    51.0万
  • 负责人：
    杨红振
  • 依托单位：
    清华大学
  • 学科分类：
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The metastasis is a leading cause of cancer patients. NOD1 and NOD2 (NOD1/2) are critical for immune homeostasis and tissue repairing. Abnormal NOD1/2 signals are involved in multiple inflammatory diseases including cancer. However, the endogenous ligands of NOD1/2 activation remain unknown. Our results have indicated that exosomes secreted by both Lewis lung cancer cell (LLC) and breast cancer cell MCF7 are able to activate NOD1/2 signals; antagonists of NOD1 are capable of blocking LLC-Exo- and MCF7-exo- resulted NOD1 activation. Proteinase treatment of MCF7-exosomes fully blocked, and lipase treatment partially reduced the NOD1 activation, but neither DNase treatment nor RNase treatment did. These results strongly implied that the lipoproteins or lipopeptides in MCF-exo are the endogenous ligand(s) of NOD1/2. This project aims to further precisely determine and confirm the lipoproteins or lipopeptides by using quantitative LS-MS technology, and to investigate the molecular mechanisms with which the endogenous NOD1/2 ligands activate thier signals, promote the development of preMN and subsequently cause tumor metastasis. Therefore, this project will provide theoretic supports for deep understanding NOD1/2 signaling pathways and for development of antitumor drugs targeting NOD1/2.
肿瘤转移是癌症患者死亡的最主要原因。NOD1/2在平衡炎症反应和组织修复过程中起关键作用，其信号通路异常与包括癌症在内的多种炎性疾病密切相关。但是肿瘤发生和转移过程中活化NOD1/2活化的内源性配基仍不清楚。我们的实验结果表明，Lewis肺癌细胞LLC和乳腺癌细胞MCF7产生的外泌体（LLC-Exo和MCF7-Exo）均可活化NOD1/2信号；NOD1/2特异性拮抗剂可降低其活性。重要的是，蛋白酶或酯酶可完全或部分抑制外泌体所致NOD1活化，酯酶可显著降低其活化能力，提示NOD1/2很可能是由肿瘤细胞外泌体中的脂肽或脂蛋白激活。本课题拟在此基础上，利用定量质谱技术分析和鉴定NOD1/2的内源性配基，探讨其激活NOD1/2、诱导转移前微环境形成并最终导致肿瘤转移的分子和细胞生物学机制，为深入了解NOD1/2信号通路和开发以NOD1/2为靶标的抗肿瘤药物提供理论基础。

结项摘要

本项目研究发现，结直肠癌细胞来源的EVs（CRC-EVs）比正常结肠细胞来源的EVs携带更高含量的小G蛋白42（CDC42）。CRC-EVs进入巨噬细胞后，CDC42会以GTP-CDC42活化形式介导核苷酸结合寡聚化结构域蛋白1（NOD1）信号通路的激活，诱导细胞分泌炎症因子和趋化因子，促进结直肠癌发生转移。进一步研究发现结直肠癌肝转移（CRC-LM）患者血浆EVs中的较高含量CDC42也参与了免疫细胞中NOD1信号通路的激活。研究进一步发现NOD1在结直肠癌原发灶和肝转移灶肿瘤组织中均表达增高，且肝转移患者的原发灶肿瘤组织中NOD1表达量显著高于非转移患者肿瘤组织；肿瘤组织中NOD1的高表达与临床预后差具有相关性。我们推测肿瘤组织中NOD1表达量越高越有利于结直肠癌发生肝转移，导致患者预后差。本项目研究结果揭示了CRC-EVs携带高含量的CDC42蛋白，被巨噬细胞摄取后，介导NOD1信号通路激活，诱导炎症相关因子产生，形成有利于结直肠癌转移的炎症微环境，促进肿瘤转移，为临床上治疗和诊断CRC-LM提供理论基础。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identification of benzofused five-membered sultams, potent dual NOD1/NOD2 antagonists in vitro and in vivo
苯并稠合五元磺内酯、强效双重 NOD1/NOD2 拮抗剂的体外和体内鉴定
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2020.112575
  • 发表时间：
    2020-10-15
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Ma, Yao;Li, Xueyuan;Liu, Gang
  • 通讯作者：
    Liu, Gang
Nonpeptidic quinazolinone derivatives as dual nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor 1/2 antagonists for adjuvant cancer chemotherapy
非肽喹唑啉酮衍生物作为双核苷酸结合寡聚结构域样受体 1/2 拮抗剂用于辅助癌症化疗
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2020.112723
  • 发表时间：
    2020-12-01
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Ma, Yao;Yang, Jingshu;Liu, Gang
  • 通讯作者：
    Liu, Gang

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其他文献

调节性B细胞的发现和研究进展
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    生理科学进展
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    刘含智;李辙;胡卓伟;杨红振;米粟
  • 通讯作者：
    米粟
血管紧张素Ⅱ促进树突状细胞成熟
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    中国科技论文在线 200801-425 2008年1月
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  • 作者：
    杨红振
  • 通讯作者：
    杨红振
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    杨红振
  • 通讯作者：
    杨红振
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    杨红振;蒋锦昌;李东风
  • 通讯作者：
    李东风

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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