EGFR/EGFRvIII表达激活C/EBP-β转录调控促进恶性胶质瘤“干性”特性和维持其微环境

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81272790
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    76.0万
  • 负责人：
    沈丽
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H1808.肿瘤微环境
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

EGFRvIII mutation occurs frequent associated with EGFR overexpression in malignant glioma. Glioma cells expressing EGFRvIII promote autocrine IL-6 and cancer stem cells (GSC)-initiated glioma to maintain "stemness" niche and properties. Our previous study found that EGFRvIII located in the nucleus of glioma cells and involved in EGFRvIII nuclear translocation. Overexpression of CD133 promotes the phosphorylation of Erk in glioblastoma cells. Our project will study that how to stimulate EGFR/EGFRvIII and Ras/Erk phosphorylation by activation of classic cell signaling pathways, or by the EGFR/EGFRvIII nuclear translocation, mediated by C/EBP-β transcriptional activity, increase "stemness" CD133 gene expression, and cross-talk with JAKs/STAT3 promote IL-6 autosecretion. CD133 expression how to be with cell membrane ADAMS mediated by EGFR ligands such as TGFs splice variants, activate phosphorylation of Erk, promote positive feedback to enhance C/EBP-β mediated "stemness" gene expression and micro-environment maintenance. In malignant glioma C/EBP-β as an important transcription factor mediated development and progression has provided new therapeutic targets.
恶性胶质瘤EGFR过表达经常伴随EGFRvIII的突变。表达EGFRvIII的胶质瘤细胞促进IL-6自分泌，维持肿瘤"干性"微环境，启动胶质瘤的发生和维持其肿瘤干细胞的特性。我们前期研究发现，胶质瘤细胞发生EGFRvIII细胞核转位，过表达CD133激活Erk磷酸化。在本项目中，我们将研究EGFR/EGFRvIII如何通过Ras/Erk磷酸化途径活化细胞经典信号通路，或经EGFR/EGFRvIII细胞核转位介导C/EBP-β的转录活性，上调胶质瘤"干性"基因CD133的表达, 协同JAKs/STAT3促进IL-6的自分泌？进一步研究CD133的表达，如何通过胶质瘤细胞膜ADAMS介导EGFR配体分子如TGFs的剪切，激活Erk磷酸化，正反馈增强C/EBP-β介导的胶质瘤"干性"的分子表达和"干性"微环境的维持? C/EBP-β作为重要的转录因子介导胶质瘤的发生和发展，可能是新的治疗靶点。

结项摘要

恶性胶质瘤细胞具有高增殖和浸润性生长的特性，能“逃避”手术、放化疗等，导致肿瘤复发和死亡，是生存期短的恶性肿瘤之一。临床研究报道，胶质瘤是异质性的，约70%胶质瘤发生EGFRvIII突变，且C/EBP-β活性增加的胶质瘤预后较差。本研究将围绕EGFRvIII突变和C/EBP-β转录活性上调研究胶质瘤“干性”分子机制、维持肿瘤“干性”微环境，揭示CD133作为肿瘤“干性”标志促进肿瘤发生和发展的分子机制。我们基于临床来源的胶质母细胞瘤样本建立的肿瘤细胞系，分选CD133阳性的肿瘤细胞探讨CD133+和EGFRvIII+突变细胞的生物学特性，研究结果表明，EGFRvIII突变的恶性胶质瘤细胞经EGFR/Erk/STATs通路激活IL-6的转录因子C/EBPβ，促进自分泌IL-6和肿瘤新生血管生成，维持肿瘤干细胞的微环境，使肿瘤细胞获得“干性”。EGFRvIII突变的胶质瘤抵抗EGFR靶向药物Gefitinib。针对胶质瘤发生EGFRvIII突变易发耐药，我们开展了嵌合性抗原受体的T细胞（CAR-T）免疫治疗的实验动物研究。我们采用Avidin-Biotin通用型CAR-T分子靶向技术，引入分子影像学检测手段，实时、无创在体监控CAR-T与靶标的结合及在体内的分布。研究证明，采用Biotin-4G1/Avidin-CAR-T免疫治疗EGFRvIII突变的胶质瘤是特异有效的。我们探讨了肿瘤干细胞分子标志过表达CD133胶质瘤干细胞是否可增加肿瘤对不良微环境的耐受，证明CD133直接参与自噬体的初始形成及自噬溶酶体降解过程，并最终被溶酶体所降解，CD133可通过自噬增加胶质瘤细胞抵抗营养剥夺微环境。本项目研究最核心的部分是探讨EGFRvIII是如何转运细胞核？我们首次发现EGFRvIII由COP-I囊泡携带逆向经高尔基体、内质网至细胞核转运的新途径。总之，EGFRvIII突变是脑胶质瘤发生的动因，EGFRvIII与肿瘤干细胞分子标志CD133协同作用，通过炎症和自噬途径维持肿瘤恶性微环境。EGFRvIII通过COP-I囊泡逆向经高尔基体、内质网至细胞核，一方面参与C/EBP-β转录活性，促进IL-6的表达和分泌，进而促进肿瘤新生血管生成；另一方面提高STAT3磷酸化水平保持胶质瘤恶性程度。该项目研究为临床治疗恶性胶质瘤提供了新的靶点和重要线索，提供了重要的实验研究基础数据。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Resistance of glioma cells to nutrient-deprived microenvironment can be enhanced by CD133-mediated autophagy.
CD133介导的自噬可以增强胶质瘤细胞对营养匮乏的微环境的抵抗力。
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.12803
  • 发表时间：
    2016-11-15
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Sun H;Zhang M;Cheng K;Li P;Han S;Li R;Su M;Zeng W;Liu J;Guo J;Liu Y;Zhang X;He Q;Shen L
  • 通讯作者：
    Shen L
A minority subpopulation of CD133(+) /EGFRvIII(+) /EGFR(-) cells acquires stemness and contributes to gefitinib resistance. (IF 4.443)
CD133( ) /EGFRvIII( ) /EGFR(-) 细胞的少数亚群获得干性并导致吉非替尼耐药。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    CNS Neuroscience & Therapeutics
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Liu Kai-Yu;Zhang Jin-Ming;He Qi-Hua;Shen Li
  • 通讯作者：
    Shen Li
慢病毒介导的调节因子 XI 过表达及其对胶质瘤细胞增殖的抑制作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中南大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    沈丽
  • 通讯作者：
    沈丽
Retargeted human avidin-CAR T cells for adoptive immunotherapy of EGFRvIII expressing gliomas and their evaluation via optical imaging.
重新靶向人类亲和素-CAR T 细胞用于表达 EGFRvIII 的神经胶质瘤的过继免疫治疗及其通过光学成像的评估。
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.4362
  • 发表时间：
    2015-09-15
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu K;Liu X;Peng Z;Sun H;Zhang M;Zhang J;Liu S;Hao L;Lu G;Zheng K;Gong X;Wu D;Wang F;Shen L
  • 通讯作者：
    Shen L
C/EBPbeta promotes angiogenesis through secretion of IL-6, which is inhibited by genistein, in EGFRvIII-positive glioblastoma.
在 EGFRvIII 阳性胶质母细胞瘤中，C/EBPbeta 通过分泌 IL-6 促进血管生成，IL-6 被金雀异黄素抑制。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    International Journal of Cancer
  • 影响因子：
    6.4
  • 作者：
    Li, Peng;Han, Shuo;Mao, Zebin;Shen, Li
  • 通讯作者：
    Shen, Li

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    张程;于兴娜;沈丽;吕睿;肖思晗;时政
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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