新型双功能磁性纳米探针介导雌激素受体非基因组效应及分子影像学研究

传统认为雌激素是通过与核雌激素受体（ER）结合来产生作用从而启动基因转录，但是越来越多的证据显示雌激素在各种细胞中的快速作用属于膜ER介导的非基因组信号。研究雌激素非基因组效应目前面临的挑战之一是如何将这些作用与其基因组通路分开。本课题以研究膜ER的结构、作用特点和机制，以及受体激活后的下游事件为目的，拟利用内源性和合成雌激素与ER具有高度的亲和性及特异选择性，发展先进的仅激活非基因组通路的新型纳米探针为出发点，设计、合成一系列共轭有雌激素的非生物的、不可降解的磁性聚酰胺-胺树枝状大分子。因为它们的电荷和尺寸，预期这些雌激素-树枝状大分子共轭物（EDCs）将停留在细胞核外，因此仅刺激靶细胞中的非基因组通路，而对基因转录没有影响。本项目的实施对研究各种靶细胞中由膜ER启动的通路，以及相关疾病的治疗和药物开发具有重要意义。同时考察这些EDCs作为双功能显影剂用于乳腺癌早期诊断靶向成像的可行性。

本课题利用内源性和合成雌激素与ER具有高度的亲和性及特异选择性特点，设计和合成了一系列新型共轭有雌激素分子的非生物的、不可降解的磁性聚酰胺-胺树枝状大分子。合成了系列各具特色的双功能磁性纳米探针，主要包括采用“一锅法”制备了两种新型双功能磁性纳米探针；采用“Click Chemistry”制备含三唑基团的新型磁纳米探针。完成了以上探针的结构测试和形貌表征工作；结合药物化学、纳米科学、细胞及分子生物学，开展了这些新型磁性纳米粒子探针的生物活性研究及其介导的雌激素受体非基因组通路效应研究。包括与ERα和ERβ体外结合亲和度的测定、考察探针在ER+ MCF-7细胞中的定位以及刺激非基因组效应的有效性；同时开展了基于噻吩结构的ER探针的设计、合成及初步生物活性研究。研究表明，因为这些雌激素-树枝状大分子共轭物（EDCs）的电荷和尺寸，它们仅停留在细胞核外，因此仅刺激靶细胞中的非基因组通路，而对内生雌激素靶基因的转录没有影响。最后，探索了这些新型磁性EDCs用于乳腺癌早期诊断技术细胞特异性成像的可行性，发现部分EDCs具有良好的肿瘤细胞靶向性和显影功能。本项目研究结果，对研究各种靶细胞中由核外雌激素启动的通路具有重要作用，对研究膜ER的结构、作用特点和机制，以及受体激活后的下游事件将提供重要理论依据。最终对相关疾病如心血管疾病、神经系统疾病、乳腺癌等治疗和药物开发具有重要意义。.以本项目为依托，发表SCI论文20篇，参编专著、教材共3部，申请专利3项，获批4项。培养了多名博士和硕士研究生。周海兵入选武汉大学珞珈特聘教授和湖北省首届医学领军人才培养工程。

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