OAT抑制剂合用核苷酸类抗病毒药物肾脏保护作用研究

Drug transporters play an important role in drug absorption, disposition and excretion. Organic anion transporter 1 and 3 (OAT1 and OAT3), which expressed in the basolateral membrane of renal proximal tubular cells, mediate the renal uptake of OAT substrates. Due to the expression site of OAT1 and OAT3, many OAT substrates may accumulate in renal proximal tubular cells, leading to renal toxicity. Nucleotide antiviral agents like adefovir and tenofovir are substrates of OAT. OAT mediate the renal accumulation and renal toxicity of adefovir and tenofovir. In this study, pharmacokinetics, tissue distribution and renal toxicity of adefovir and tenofovir will be evaluate when co-administrated with OAT inhibitor. This study aims to provide a way to reduce the renal toxicity of adefovir or tenofovir.

药物转运体在药物体内处置中发挥重要的作用。表达在各组织器官、屏障要道的药物转运体影响药物在体内的吸收、分布和排泄。有机阴离子转运体（Organic anion transporter，OAT）1和OAT3表达在肾小管上皮细胞基底侧，介导底物药物从血液进入肾小管上皮细胞再进一步进入尿液，是肾小管分泌功能的重要组成部分。鉴于OAT1和OAT3特殊的表达部位，很多OAT底物药物易在肾小管上皮细胞高浓度积聚，导致肾脏毒性的发生。已知核苷酸类抗病毒药物阿德福韦和替诺福伟为OAT底物，OAT介导阿德福韦和替诺福韦在肾脏高浓度积聚，导致其肾脏毒性发生。而合用OAT抑制剂，可减少OAT底物进入肾小管上皮细胞，可能发挥肾脏保护作用。因此，本课题拟研究OAT抑制剂合用阿德福韦或替诺福韦，对阿德福韦或替诺福韦药代动力学过程、肾脏分布和肾脏毒性的影响，为降低阿德福韦或替诺福韦的肾脏毒性提供可行途径。

肾脏有机阴离子转运体（OAT）介导底物的肾脏积聚，导致肾脏毒性的发生。临床上很多药物为OAT的底物，且尿毒症毒素、非甾体抗炎药、甲氨蝶呤、β-内酰胺类抗生素、抗病毒药、重金属镉和汞、赭曲毒素A等化合物引起的肾脏毒性均与OAT1或OAT3介导的摄取作用相关。本研究着眼于此类肾脏毒性产生的机理，研究转运体抑制剂与OAT底物合用，是否能够减少底物在肾脏的积聚，从而可能减轻肾脏毒性的发生。 . 前期我们的研究发现，中药大黄中游离蒽醌类化合物是这两个转运体的抑制剂，尤其大黄的主要成分之一大黄酸是这两个转运体的强效抑制剂，对OAT1和OAT3抑制的IC50分别为0.23μM和0.08μM。本项目主要内容为研究大黄酸或大黄提取物合用肾毒性OAT底物，对肾毒性化合物在大鼠体内的药代动力学和组织分布影响。首先选择肾毒性物质为马兜铃酸I（AAI）。马兜铃酸是非常知名的肾毒性物质，食用含有马兜铃酸的中草药、植物，可能导致肾脏功能遭到损坏，最终可引起肾脏功能的衰竭。马兜铃酸中毒性最强成分AAI为肾脏OAT1和OAT3的底物，肾脏OAT介导AAI在肾脏高浓度积聚，从而导致其肾脏毒性发生。本项目研究发现，合用100 mg/kg大黄酸显著增加AAI血药浓度，使AAI的AUC(0-t)和AUC(0-∞) 分别增加了38%和39%。同时，合用大黄酸使得AAI的肾脏分布减少。给药后5min、10min和20min，合用大黄酸组AAI在肾脏组织中的分布降低至对照组的50%、42%和58%。合用大黄提取物对AAI的血浆暴露量没有产生显著性影响，但是AAI的肾脏组织分布仍然显著降低。AAI给药后5min、10min和20min，合用大黄提取物组AAI的肾脏分布降低至对照组的63%、58%和68%。. 中药资源是我们国家的天然宝库。大黄酸作为OAT1和OAT3的强效抑制剂，可以进一步对其进行开发利用。本研究探索了大黄酸以及大黄提取物与OAT底物药物的合用，发挥肾脏保护作用的可能。有望进一步开发大黄酸或大黄提取物与已知肾毒性药物的配伍，开发复方制剂，发挥增效减毒的作用。

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