衰老诱发动脉粥样硬化新机制——lncRNA-MALAT1调控血管内皮-间质转化

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81570399
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    张勇
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Aging is becoming a key social problem in China. The mechanism of age-related cardiovascular diseases mainly caused by atherosclerosis is still unclear. Endothelial dysfunction is a key early stage of atherosclerotic plaque formation. In the present study, we for the first time found that during aging, endothelial cells undergo endothelial-mesenchymal transition (EndMT) and result in high endothelial permeability. LncRNA play crucial roles in many pathophysiological processes. To our knowledge, LncRNA has not been previously described in regulating EndMT and the mechanism by which LncRNA regulates atherosclerosis is unclear. We conducted molecular biological experiments along with bioinformatics analysis and found MALAT1 and its probable upstream regulator SIRT6 may be involved in aging induced EndMT. Next we will further examine the effect of EndMT reversal on the repression of age-related atherosclerosis in vitro and in vivo. For the first time, our program puts forward the idea that regulating EndMT through LncRNA is expected to be an effective treatment for age-related atherosclerosis. Our program will provide important clues for the prevention and treatment of age-related cardiovascular diseases.
我国老龄化问题已迫在眉睫，而由于动脉粥样硬化病变引起的衰老相关心血管疾病的发生机制还不清楚，并已成为本领域研究难点问题。血管老化导致内皮功能障碍是动脉粥样硬化形成的早期关键环节，我们前期研究首次发现血管内皮在衰老过程中发生内皮-间质转化现象（EndMT），导致内皮细胞间粘附力减弱，收缩力增强，血管内膜通透性增大，lncRNA参与细胞多种进程调控，但其介导衰老诱发动脉内皮EndMT及粥样硬化的关键机制尚不清楚，其调控靶点及上下游通路如何，这些都是亟待解决的重点问题。本项目采用分子生物学结合生物信息学分析筛选出衰老诱发EndMT可能的介导分子MALAT1及其上游转录因子SIRT6，并在体内外模型验证逆转EndMT对衰老动脉粥样硬化的防治作用。本项目首次提出以lncRNA为靶点调控EndMT过程防治衰老动脉粥样硬化新理念，将为老年人心血管疾病防治提供新的治疗靶点和思路，具有很强的理论指导意义。

结项摘要

本项目按计划任务书顺利完成。我国老龄化问题日趋严峻，动脉粥样硬化是引起衰老相关心血管疾病的主要病变之一。内皮向间质转化（Endothelial to mesenchymal transition，EndMT），是内皮细胞失去内皮表型而获得间充质表型的转变过程，是动脉粥样硬化发生的关键环节。本研究目的在于探究衰老是否可以诱导血管内皮细胞发生EndMT。实验发现与2月龄的小鼠相比，18月龄的ApoE-/-小鼠动脉出现明显的粥样斑块。18月龄小鼠的主动脉内膜处内皮细胞特异性分子CD31和VE-cadherin表达降低，间质细胞特异性分子α-SMA和smMHC表达升高，证明衰老的血管内膜内皮细胞发生了EndMT，体外培养的HAEC在复制性衰老过程中也呈现EndMT转变。与年轻细胞相比，lncRNA-MALAT1在衰老的内皮细胞中表达明显升高，干扰MALAT1表达可下调转录因子Snail的表达，进而逆转衰老诱发的EndMT。ChIPbase网站数据显示MALAT1的启动子区域有去乙酰化酶SIRT6的结合位点，SIRT6蛋白在内皮衰老过程中表达下降并可结合在MALAT1的启动子区域并负向调控MALAT1的表达。因此我们得到结论，衰老通过SIRT6/MALAT1/Snail信号通路诱发EndMT，最终导致动脉粥样硬化病变，这一发现将为老年人心血管疾病防治提供新的治疗靶点和思路。除此以外，我们还发现内皮细胞焦亡在动脉粥样硬化的过程中发挥关键作用，褪黑素可以通过靶向MEG3/miR-223/NLRP3抑制内皮细胞焦亡，进而延缓动脉粥样硬化进程，这一研究为动脉粥样硬化临床治疗提供了新的治疗药物。尼古丁通过ROS/NLRP3信号通路介导内皮细胞焦亡，阻断ROS/NLRP3通路可改善由尼古丁诱发的血管内皮细胞焦亡，改善动脉粥样硬化症状。

项目成果

期刊论文数量（17）
专著数量（0）
科研奖励数量（5）
会议论文数量（0）
专利数量（5）
High glucose promotes hepatic fibrosis via miR-32/MTA3-mediated epithelial-to-mesenchymal transition
高糖通过 miR-32/MTA3 介导的上皮间质转化促进肝纤维化
  • DOI：
    10.3892/mmr.2019.9986
  • 发表时间：
    2019-04-01
  • 期刊：
    MOLECULAR MEDICINE REPORTS
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Li, Qiang;Li, Zhange;Zhang, Yong
  • 通讯作者：
    Zhang, Yong
MiR-519d suppresses breast cancer tumorigenesis and metastasis via targeting MMP3.
MiR-519d 通过靶向 MMP3 抑制乳腺癌肿瘤发生和转移
  • DOI：
    10.7150/ijbs.22849
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    International journal of biological sciences
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Chu C;Liu X;Bai X;Zhao T;Wang M;Xu R;Li M;Hu Y;Li W;Yang L;Qin Y;Yang M;Yan C;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y
Bisphenol A, an environmental estrogen-like toxic chemical, induces cardiac fibrosis by activating the ERK1/2 pathway
双酚 A 是一种环境雌激素样有毒化学物质，通过激活 ERK1/2 通路诱导心脏纤维化
  • DOI：
    10.1016/j.toxlet.2016.03.008
  • 发表时间：
    2016-05-27
  • 期刊：
    TOXICOLOGY LETTERS
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Hu, Yingying;Zhang, Li;Zhang, Yong
  • 通讯作者：
    Zhang, Yong
lncRNA-ZFAS1 induces mitochondria-mediated apoptosis by causing cytosolic Ca2+ overload in myocardial infarction mice model
lncRNA-ZFAS1 通过在心肌梗死小鼠模型中引起胞质 Ca(2) 超载来诱导线粒体介导的细胞凋亡。
  • DOI：
    10.1038/s41419-019-2136-6
  • 发表时间：
    2019-12-09
  • 期刊：
    CELL DEATH & DISEASE
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Jiao, Lei;Li, Mengmeng;Zhang, Ying
  • 通讯作者：
    Zhang, Ying
Melatonin prevents endothelial cell pyroptosis via regulation of long noncoding RNA MEG3/miR-223/NLRP3 axis
褪黑素通过调节长非编码 RNA MEG3/miR-223/NLRP3 轴预防内皮细胞焦亡
  • DOI：
    10.1111/jpi.12449
  • 发表时间：
    2018-03-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF PINEAL RESEARCH
  • 影响因子：
    10.3
  • 作者：
    Zhang, Yong;Liu, Xin;Yang, Baofeng
  • 通讯作者：
    Yang, Baofeng

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其他文献

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  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李民;胡少勃;汪岩;孙平;程翔;郭兵;宋自芳;张勇;郑启昌
  • 通讯作者：
    郑启昌

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
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AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
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          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
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          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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          K --> L[研究结束]
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