基因转录爆发的产生机制及其生物学功能研究

Revealing the mechanism of how genes are expressed is not only essential for understanding cellular functions but also an important step forward understanding intracellular processes.Traditional population measurement technolgies and analysis methods mask differences between individual cells whereas single-cell measurement technologies provide rich data support for studying gene expression processes in single cells. Aiming to elaborate molecular mechanisms revealed by single-cell measurement technologies, this project conducts, from viewpoints of biophysics,deep studies on dynamics of gene expression as well as biological functions of non-genetic heterogeneity resulting from transcriptional burst, focusing on the generation mechanism of transcription burst, role of transcriptional burst in decision-making of cell fates and influence of transcriptional burst on cell differentiation. More specifically, we will study how the regulatory sequences of promoters determine stochastic characteristics of transcription processes as well as how these sequences result in stochastic fluctuations in mRNA or protein content; how transcriptional burst strategizes cell fates in baterical resistance to antimicrobialas using a KatG model of bacterial cells; and how transcriptional burst decides epigenesis of genes in Osteosarcoma stem cells. Through detailed studies, we try to elucidate the source of generating non-genetic heterogeneity in single cells and reavel the essential biological functions of non-genetic heterogeneity.

揭示基因表达机制既是朝着理解细胞过程的重要一步，也对理解细胞功能是本质性的。传统的群体测量技术与分析方法掩盖了个体细胞之间的差异性，而单细胞测量技术为研究个体细胞内的基因表达过程提供了丰富的数据支撑。本项目针对单细胞测量技术所揭示的精细分子机制，从生物物理学的角度对基因表达动力学以及由转录爆发造成的细胞非遗传异质性的生物学功能开展深入研究，聚焦于转录爆发的产生机制，转录爆发在细胞命运决策过程中的作用，以及转录爆发对细胞分化的影响。具体来说，我们将研究启动子调控序列如何决定转录过程中的随机特性以及如何导致mRNA和蛋白质水平的随机涨落；以细菌细胞中KatG作用模型为例，研究转录爆发在细菌抗药过程中是如何抉择细胞命运的；以骨肉瘤干细胞为例，研究转录爆发是如何决定基因显性的。通过细致研究，我们试图阐明细胞的非遗传异质性的产生源，以及揭示出非遗传异质性的本质生物学功能。

揭示基因表达机制既是朝着理解细胞过程的重要一步，也对理解细胞功能是本质性的。传统的群体测量技术与分析方法掩盖了个体细胞之间的差异性，而单细胞测量技术为研究个体细胞内的基因表达过程提供了丰富的数据支撑。本项目针对单细胞测量技术所揭示的精细分子机制，从生物物理学的角度对基因表达动力学以及由转录爆发造成的细胞非遗传异质性的生物学功能开展深入研究，聚焦于转录爆发的产生机制，转录爆发在细胞命运决策过程中的作用，以及转录爆发对细胞分化的影响。具体来说，1. 我们建立起一套系统研究生化反应网络的二项矩方法，解决了计算系统生物学领域一个长达70年未解决的难题。该方法具有许多优势：如它是一种矩收敛方法；避免了维数灾难；二项矩能够用于概率分布的重构等，因此具有广阔的应用前景；我们建立起基因转录的通用理论模型并揭示出控制转录动力学的生物物理学机制: 转录是基因表达最为复杂但最为关键的一步。2. 我们建立起启动子调节基因转录的一般理论模型，并揭示出转录动力学的本质特征。我们的研究不仅提供了利用转录动力学推断启动子结构的一种方法，而且为深入实验研究基因转录动力学提供了有益指导。3. 揭示出相互作用DNA环路控制基因表达的机制: 我们提出了一种分析相互作用DNA环路对基因表达影响的新方法：它首先将复杂的生物问题映射为直观的物理模型，然后映射为理论可解的数学模型。由此，我们对生物学上的一个长期争论给出了一个符合最新实验结果的合理解释。这一工作为系统研究微观环境对基因表达的影响提供了方法论。4. 胶质瘤诱导分化中信号通路的动态如何影响获得性抗药性的产生是一个重要而有趣的问题。我们对药物诱导胶质瘤分化的信号通路网络进行了系统生物学建模，揭示出了cyclin D双稳动力学在细胞分化中的 “开关”机制，并实验验证了cyclin D1的重要作用。进一步，发现cyclin D1反馈机制能够造成噪声环境下细胞异质性响应从而介导了抗药性的产生。等等。

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