CtBP调控胆固醇代谢稳态在乳腺癌恶化转移中的作用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81772980
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    狄利俊
  • 依托单位：
    珠海澳大科技研究院
  • 学科分类：
    H1807.肿瘤代谢
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Metastasis related death is the major reason to kill the breast cancer patients. The mechanism study of EMT and cell migration is one of the most important cancer research field in both clinical and basic medicine. Cholesterol is the component of cell membrane and regulates the membrane fluidity and the membrane bound protein function. Some studies indicate that cholesterol may be involved in the breast cancer cell EMT and migration, but the conclusion is still elusive and the mechanism is unclear. CtBP, as a well-known co-repressive transcriptional factor, is highly expressed in many types of cancer and regulates many genes involved in cancer initiation, progression and metastasis, including the genes related to cholesterol metabolism. Here, we hypothesize that CtBP promotes cancer cell metastatic migration via regulating cholesterol metabolism that increases cell membrane fluidity and stimulates membrane bound TGF-β signal pathway. By studying the mechanisms in CtBP regulating cholesterol metabolism and cholesterol regulating cell membrane fluidity and TGF-β signal pathway, we expect to prove the exist of a positive feedback loop composed of CtBP, cholesterol metabolism and TGF-β signaling pathway, which promotes the breast cancer metastasis, and provide theoretic foundation for clinical intervention and treatment of metastatic breast cancer.
乳腺癌的恶化转移是导致病人死亡的主要原因。关于乳腺癌细胞发生EMT及迁徙转移的机制是研究的热点。胆固醇是细胞膜的组分之一，既影响膜的流动性又参与调控膜蛋白功能。虽然胆固醇与乳腺癌细胞发生EMT及迁徙转移可能有关系，但是机制并不清楚。CtBP是一个在乳腺癌中过表达的转录抑制因子，参与调控了和癌症发生，发展及恶化转移相关的基因，其中包括胆固醇代谢相关基因。在此我们提出CtBP通过调控胆固醇在乳腺癌细胞中的代谢稳态影响膜的流动性，促进膜结合TGF-β信号通路进而促进细胞恶化转移的假说。通过CtBP调控胆固醇代谢机制的研究与胆固醇影响膜流动性及TGF-β信号通路活性而调控细胞EMT及迁徙转移的研究，利用乳腺癌细胞模型及小鼠乳腺癌模型，我们希望可以证明由CtBP, 胆固醇代谢，及TGF-β信号通路组成的促进肿瘤恶化转移的正反馈模型的存在，为乳腺癌恶化转移的临床干预及治疗提供理论依据。

结项摘要

在本研究计划中，我们深入的研究了CtBP在肿瘤细胞的胆固醇代谢过程中发挥的作用，并首次建立了胆固醇和肿瘤细胞迁徙转移的分子水平的联系。通过细胞系模型和小鼠模型，我们也证明了对胆固醇水平的干预对于肿瘤细胞的恶化转移行为有显著的影响。分子水平，我们提出了CtBP通过和ZEB1形成复合物调控SREBF2表达的基因表达调控模型。TGF-beta作为一个广泛存在的生长因子， 在过去的研究中被认为和肿瘤的恶化转移有重要的关系。在本研究中， 我们提出了胆固醇通过影响膜脂的流动性，间接调控了TGF-beta受体的稳定性。反之，TGF-beta通过调控CtBP和ZEB1的复合物的形成，直接调控SREBF2的表达。 综合而言，TGF-beta， TGF-beta受体，ZEB1/CtBP复合物，SREBF2， 胆固醇，脂膜形成了一个闭合的调控链条，起到了放大TGF-beta信号的作用，从而导致了肿瘤细胞迁徙转移的不可逆性。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Molecular link between glucose and glutamine consumption in cancer cells mediated by CtBP and SIRT4
CtBP 和 SIRT4 介导的癌细胞中葡萄糖和谷氨酰胺消耗之间的分子联系
  • DOI：
    10.1038/s41389-018-0036-8
  • 发表时间：
    2018-03
  • 期刊：
    Oncogenesis
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Li wang;Li-jun Di
  • 通讯作者：
    Li-jun Di
Nuclear localization of Desmoplakin and its involvement in telomere maintenance
桥粒斑蛋白的核定位及其参与端粒维持
  • DOI：
    10.7150/ijbs.34450
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL SCIENCES
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Li, Peipei;Meng, Yuan;Di, Li-jun
  • 通讯作者：
    Di, Li-jun
Inhibiting Glycogen Synthase Kinase 3 Reverses Obesity-Induced White Adipose Tissue Inflammation by Regulating Apoptosis Inhibitor of Macrophage/CD5L-Mediated Macrophage Migration
抑制糖原合酶激酶 3 通过调节巨噬细胞凋亡抑制剂/CD5L 介导的巨噬细胞迁移来逆转肥胖引起的白色脂肪组织炎症
  • DOI：
    10.1161/atvbaha.118.311363
  • 发表时间：
    2018-09-01
  • 期刊：
    ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY
  • 影响因子：
    8.7
  • 作者：
    Wang, Li;Wang, Yuan;Di, Lijun
  • 通讯作者：
    Di, Lijun
Non-classical estrogen signaling in ovarian cancer improves chemo-sensitivity and patients outcome
卵巢癌中的非经典雌激素信号传导可改善化疗敏感性和患者预后
  • DOI：
    10.7150/thno.30814
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    THERANOSTICS
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Hao, Dapeng;Li, Jingjing;Di, Li-jun
  • 通讯作者：
    Di, Li-jun
CtBP promotes metastasis of breast cancer through repressing cholesterol and activating TGF-β signaling
CtBP通过抑制胆固醇和激活TGF-β信号促进乳腺癌转移
  • DOI：
    10.1038/s41388-018-0570-z
  • 发表时间：
    2019-03-21
  • 期刊：
    ONCOGENE
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Zhao, Zhiqiang;Hao, Dapeng;Di, Li-Jun
  • 通讯作者：
    Di, Li-Jun

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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