家族性垂体瘤遗传致病基因图谱构建及初步验证的研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81802495
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    张启麟
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1824.肿瘤大数据与人工智能
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Pituitary adenoma (PA) occurs deeply in the brain and is one of the most common neuro-endocrine tumors. As one kind of PA, familial pituitary adenoma (FPA) is an inherited disease characterized by “early onset, severe symptoms, hard management and poor prognosis”. However, the mechanism of this inherited tumor remains unclear. We previously found that: ①CDH23 is a novel causative gene of FPA, with the frequency of 25%; ② the mechanism of almost 60% of FPA were still unclear; ③ we discover other candidate genes by using the exome sequencing, such as OBSL1. Based on the results mentioned above, we suspect there are more causative genes of FPA could be found by exome sequencing. Thus, in this study, we will focus on the: ① the novel causative genes of 60% FPA with unknown mechanism; ② construct and valid the germline mutational landscape of FPA in large samples. We aim to reveal the mechanism of most FPA and provide the new sight into the development of early screen and precise medicine of FPA.
垂体瘤发生于大脑深部，为最常见的神经内分泌肿瘤之一。其中，家族性垂体瘤是一类以“发病早，症状重，诊治难，预后差”为特点的遗传性疾病。然而目前对于其发病机制仍不明确。我们前期研究发现：①CDH23是家族性垂体瘤的一个新的致病基因，频率高达25%；②仍有近60%的家族性垂体瘤其致病基因仍不明确；③进一步预实验测序发现仍有其他候选基因如OBSL1与家族性垂体瘤密切相关。由此，我们推测仍有其他遗传家族性致病基因有待发现。为此，本课题将重点研究：①目前遗传机制不明确的60%家族性垂体瘤其遗传致病突变基因；②扩大样本验证，构建家族性垂体瘤遗传致病基因图谱。本研究将揭示大部分家族性垂体瘤的遗传致病机制，为后续开发早期筛查基因芯片，临床靶向治疗提供理论依据。

结项摘要

本项目针对家族性垂体瘤，开展全外显子测序，构建家族性垂体瘤突变图谱，为后续家族性垂体瘤的早期筛查和靶向治疗提供理论依据。.研究前期，本人运用全外显子测序技术，首次发现在12例家系中有4例家族性垂体瘤患者携带CDH23（钙黏连相关蛋白23）基因突变，突变频率高达25%。该项研究不仅发现了家族性垂体瘤的一个新的致病基因，同时提示家族性垂体瘤的发病机制仍有很大的探索空间。相关论文发表于American Journal of Human Genetics（Q Zhang，2017年，影响因子= 9.025，本人系第一作者）。.本项目中，我们进一步加大家系样本收集和随访工作，在3年来共对来自52个家庭的共127例患者进行外周血基因组全外显子测序。根据测序结果，整合分析，结合已有的数据（EXAC，1000 genomic等数据库），滤除人群的常见突变。后对比同一家系中共有的突变，最后获得了46个可能的致病基因。根据这些突变，我们进一步完成了对于家族性垂体瘤突变图谱的构建。.此外，我们注意到ASCL1突变在ACTH瘤中有富集，而其他突变则是散在部分于各个亚型的垂体瘤中。于是我们进一步开展基础实验，探索ASCL1对于ACTH型垂体瘤是否具有治疗价值。我们使用IHC法进一步验证组织样本中ASCL1的蛋白表达水平。如下图所示，ASCL1的表达定位于细胞核，且在肿瘤组织中的染色强度明显高于正常垂体组织。此外，在ACTH型垂体瘤的细胞系AtT20中，敲减ASCL1能够显著降低肿瘤的增殖速度以及激素分泌。.综上，我们利用52例家族性垂体瘤家系，进行外显子测序，完成了家族性垂体瘤突变图谱的构建。并针对其中的ASCL1基因，进行了体外验证工作。证实了该突变图谱具有早期筛查和药物靶点筛选的两大作用。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
BRD4 as a therapeutic target for nonfunctioning and growth hormone pituitary adenoma.
BRD4 作为无功能和生长激素垂体腺瘤的治疗靶点
  • DOI：
    10.1093/neuonc/noaa084
  • 发表时间：
    2020-08-17
  • 期刊：
    Neuro-oncology
  • 影响因子：
    15.9
  • 作者：
    Shi C;Ye Z;Han J;Ye X;Lu W;Ji C;Li Z;Ma Z;Zhang Q;Zhang Y;He W;Chen Z;Cao X;Shou X;Zhou X;Wang Y;Zhang Z;Li Y;Ye H;He M;Chen H;Cheng H;Sun J;Cai J;Huang C;Ye F;Luo C;Zhou B;Ding H;Zhao Y
  • 通讯作者：
    Zhao Y
Regulation of the EGFR Pathway by HSP90 Is Involved in the Pathogenesis of Cushing's Disease.
HSP90 对 EGFR 通路的调节参与库欣病的发病机制
  • DOI：
    10.3389/fendo.2020.601984
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in endocrinology
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Shen Y;Ji C;Jian X;Zhou J;Zhang Q;Qiao N;Zhang Y;Shou X;Zhou X;Ma Z
  • 通讯作者：
    Ma Z
Discovery of novel USP8 inhibitors via Ubiquitin-Rho-110 fluorometric assay based high throughput screening
通过基于泛素-Rho-110 荧光测定的高通量筛选发现新型 USP8 抑制剂
  • DOI：
    10.1016/j.bioorg.2020.103962
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Bioorganic Chemistry
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Han Jie;Tian Yucheng;Yu Liang;Zhang Qilin;Xu Xi;Zhang Yichao;Wang Jubo;Ma Zengyi;Bian Jinlei;Luo Cheng;Jiang Hualiang;Chen Kaixian;Zhao Yao;Li Zhiyu;Ding Hong
  • 通讯作者：
    Ding Hong

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其他文献

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基于多组学测序的颅底脊索瘤新分子标志物和药物靶点的筛选、验证及临床转化
  • 批准号：
    82373119
  • 批准年份：
    2023
  • 资助金额：
    48 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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