新型金刚烷胺类一氧化氮供体化合物的化学合成与构效研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81703339
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    刘正
  • 依托单位：
    佛山科学技术学院
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Pulmonary hypertension (PH) is a serious cardiovascular disease and can not be complete cured up to now. The pathogenesis of PH is perplexing. The decrease of endogenous nitric oxide (NO) is one of the most important reasons of pulmonary artery vasoconstriction and vasospasm. The endothelial cells apoptosis induced by overactivation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor is proved to be another cause of PH. The applicant have synthesized a series of dual-functional memantine-nitrate compounds in previous study. The biological activity research revealed that compound MN-08 was effectively in antagonizing NMDA receptor, releasing NO and dilating constricted blood vessels. Compound MN-08 also distributed in lung fast and showed a potential to PH treatment in monocrotaline induced rat PH model. In this application, novel amantadine-NONOate compounds as NO donor were designed and the biological activities of these compounds will be explored. The effects and the mechanisms of the most potent compound will also be investigated. The structure-activity relationship of new compounds will be analysized. Through this research, we hope a more potent leader compound for PH treatment will be found, and the results of this research also provide us a guidance in future drug design.
肺动压是一类严重的血管性疾病，发病机制复杂，尚无药物能够完全治愈。内源性一氧化氮合成障碍是导致肺动脉收缩、痉挛的主要原因之一。研究表明，谷氨酸过度活化N-甲基-D天冬氨酸受体所介导的内皮细胞凋亡是肺动脉高压的一个重要病因。申请人在前期研究中合成了一系列美金刚硝酸酯衍生物。生物活性研究结果表明该类化合物既能保持对NMDA受体的较好的抑制作用，又能够快速分布于肺组织内，并且快速有效的释放NO。在肺动脉高血压大鼠模型中，该类化合物表现出较好的疗效，能够有效的降低肺动脉重构。受此启发，本项目拟进一步合成以金刚烷胺为母体的NONOate型NO供体化合物，并对其进行活性筛选，优选化合物将进一步在野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型中进行疗效的评价，同时对化合物的构效关系进行分析和研究。通过本项目的研究，我们希望能够为后续治疗肺动脉高压的药物的设计、合成和开发提供指导。

结项摘要

肺动脉高压是仅次于冠心病和高血压的第三大常见心血管疾病，目前无法治愈，需终身药物治疗。临床所用治疗药物价格昂贵且只针对单一靶点缓解症状，因此研发新型肺动脉高压治疗药物具有重要意义。肺组织中广泛表达NMDA受体，且NMDA受体的活化与多种肺组织相关疾病密切相关，而一氧化氮能有效舒张动脉血管，扩展血管容量。因此，具有NMDA受体拮抗活性并能释放NO的化合物对肺动脉高压的治疗可能具有重要意义。基于此，我们以NMDA受体拮抗剂金刚烷胺为母核，在前期合成的金刚烷胺一氧化氮供体的基础上，设计并合成了6个系列的新型金刚烷胺一氧化氮供体化合物，并对其构效关系进行了分析。同时，我们选取了活性较好的化合物MN-08，在野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型中对其治疗效果进行了系统评价。结果表明该化合物能够有效的降低右心室压，降低右心室和肺动脉重构，对肺动脉高压起到良好的治疗作用。同时，我们也对化合物的治疗作用机制进行了研究。结果表明，化合物MN-08能够通过抑制细胞周期相关蛋白抑制平滑肌细胞增殖与迁移，抑制NMDA受体活化，抑制下游PI3K/Akt信号通路的激活，降低肺动脉的重构和肌化。同时，化合物MN-08还通过释放NO，活化CGMP信号通路舒张正常大鼠和肺动脉高压大鼠的离体肺动脉均。本项目的研究，推动了具有NMDA受体抑制活性和一氧化氮释放功能的新型肺动脉高压治疗药物的开发。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Multifunctional memantine nitrate significantly protects against glutamate-induced excitotoxicity via inhibiting calcium influx and attenuating PI3K/Akt/GSK3beta pathway.
多功能硝酸美金刚通过抑制钙内流和减弱 PI3K/Akt/GSK3beta 通路，显着防止谷氨酸诱导的兴奋性毒性。
  • DOI：
    10.1016/j.cbi.2020.109020
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Chemico-Biological Interactions
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Liu Zheng;Qiu Xiaoling;Shinghung M A K;Guo Baojian;Hu Shengquan;Wang Jiajun;Luo Fangcheng;Xu Daping;Sun Yewei;Zhang Gaoxiao;Cui Guozhen;Wang Yuqiang;Zhang Zaijun;Han Yifan
  • 通讯作者：
    Han Yifan
The dual-functional memantine nitrate MN-08 alleviates cerebral vasospasm and brain injury in experimental subarachnoid haemorrhage models
双功能硝酸美金刚MN-08减轻实验性蛛网膜下腔出血模型脑血管痉挛和脑损伤
  • DOI：
    10.1111/bph.14763
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    British Journal of Pharmacology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Luo Fangcheng;Wu Liangmiao;Zhang Zhixiang;Zhu Zeyu;Liu Zheng;Guo Baojian;Li Ning;Ju Jun;Zhou Qiang;Li Shupeng;Yang Xifei;Mak Shinghung;Han Yifan;Sun Yewei;Wang Yuqiang;Zhang Gaoxiao;Zhang Zaijun
  • 通讯作者：
    Zhang Zaijun

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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
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