基于波形蛋白介导的NLRP3/Caspase-1炎症信号通路研究健脾益气方防治肝癌的机理

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81660775
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
  • 资助金额:
    38.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3115.中医肿瘤学
  • 结题年份:
    2020
  • 批准年份:
    2016
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Chronic inflammation has been increasingly recognized to occur during the progression and metastasis of various carcinomas such as primary liver cancer (hepatocellular carcinoma), which is one of the most common cancers. JPYQD can reduce liver cell necrosis and the invasion of hepatocellular carcinoma cells, and induce the apoptosis of hepatocellular carcinoma cells. In our previous studies, the overexpression of vimentin in DEN-induced rat hepatoma was observed, while significant reduction in the production of vimentin was examined by JPYQD. Furthermore, proteolytic digestion of vimentin by Caspase-3, and subsequent decreased caspase-1 level were observed in TGF-β1-induced SMMC-7721 cells, after treatement with JPYQD. Importantly, vimentin can regulate activation of the NLRP3/caspase-1 inflammasome pathway by protein-protein interaction between NLRP3 and vimentin. We speculate that down-regulating activation of the NLRP3/caspase-1 inflammasome pathway will be observed in liver cancer cells, when the expression level of vimentin decreases by JPYQD. Therefore, vimentin-activating NLRP3/caspase-1 inflammasome pathway will be examined in diethylnitrosamine (DEN)-induced hepatocarcinogenic rat models after treatment by JPYQD, and the same experiments will do in vitro. The role of decreased stringency of vimentin-activating NLRP3/caspase-1 inflammasome pathway will be elucidated after treatment by JPYQD. The results will provide new evidences for the clinic usage of the JPYQD.
肝癌是临床常见难治的恶性肿瘤,慢性炎症与肝癌的发生发展及转移密切相关。前期研究发现健脾益气方(JPYQD)可降低肝细胞炎性坏死程度及肝癌细胞的侵袭能力、诱导肝癌细胞凋亡;其防治肝癌的核心靶点之一是波形蛋白,后者水平下调可明显降低Caspase-1表达。波形蛋白是联系炎癌转化的重要纽带,且能通过与NLRP3直接作用驱动NLRP3/Caspase-1炎症信号通路。推测JPYQD可能通过下调波形蛋白水平,下调NLRP3/Caspase-1信号通路,干预肝癌炎症微环境。项目拟采用DEN诱导的大鼠肝炎-肝硬化-肝癌模型和LPS+ATP联合刺激的人肝癌细胞HepG2,结合通路抑制剂,综合应用PCR、Western blot、ELISA等技术,观察JPYQD下调波形蛋白表达对NLRP3/Caspase-1炎症信号通路的影响,深入探讨JPYQD防治肝癌的机理,为健脾类方药进一步的开发应用提供基础研究支持。

结项摘要

肝癌是临床常见难治的恶性肿瘤,慢性炎症与肝癌的发生发展及转移密切相关。前期研究发现健脾益气方可降低肝细胞炎性坏死程度及肝癌细胞的侵袭能力、诱导肝癌细胞凋亡;其防治肝癌的核心靶点之一是Vimentin(波形蛋白),后者水平下调可明显降低Caspase-1表达。Vimentin是联系“炎癌转化”的重要纽带,且能通过与NLRP3炎性小体作用驱动NLRP3/Caspase-1炎症信号通路。因此,我们推测健脾益气方可能通过下调Vimentin水平,下调NLRP3/Caspase-1信号通路,干预肝癌炎症微环境。本项目分别采用DEN诱导的大鼠肝癌模型和LPS+ATP联合诱导的人肝癌细胞HepG2,结合通路抑制剂,综合应用生物化学、分子生物学、病理学等现代研究技术,观察健脾益气方下调Vimentin表达对NLRP3/Caspase-1炎症信号通路的影响,深入探讨健脾益气方防治肝癌的机理。研究结果表明,腹腔注射DEN可成功制备大鼠肝癌模型,其中Caspase-1及其相关炎症因子IL-1β、IL-18、NFκB可作为DEN诱癌过程中肝细胞损伤的标志因子。健脾益气方(尤其是高剂量的健脾益气方)可减弱DEN肝癌大鼠肝功能的恶化,降低这些炎性因子的表达,并抑制人肝癌细胞HepG2的增殖和侵袭、诱导肝癌细胞凋亡;明显降低DEN肝癌大鼠肝组织及HepG2细胞中Vimentin、NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β等的表达水平。证实健脾益气方的作用机制可能是通过下调Vimentin蛋白的表达,抑制NLRP3/Caspase-1炎症信号通路的激活,进而通过调节肝癌炎症微环境抑制肝癌的发生发展。研究结果为健脾治法的灵活运用及健脾益气方进一步开发应用提供基础研究支持。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(1)
专利数量(0)
健脾治法防治肝癌的研究进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    中医药导报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    赵星皓;杨琪;蒋筱;卓少元
  • 通讯作者:
    卓少元
Caspase-1与肿瘤相关性研究进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    中华中医药学刊
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    杨琪;赵星皓;卓少元
  • 通讯作者:
    卓少元
Caspase-1及其相关炎症因子在二乙基亚硝胺诱导大鼠肝癌形成过程中的变化及意义
  • DOI:
    10.19405/j.cnki.issn1000-1492.2019.09.010
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    安徽医科大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    杨琪;卓少元
  • 通讯作者:
    卓少元
STAT3:慢性炎症介导肝癌进程的关键分子
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    临床肝胆病杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    音金萍;卓少元
  • 通讯作者:
    卓少元
健脾理气方通过下调NLRP3炎症小体的活化防治内毒素性急性肝损伤大鼠
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    中药药理与临床
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    岳紫晨;音金萍;陈玲玲;江彩丽;卜燕燕;冯敏;高梦;卓少元
  • 通讯作者:
    卓少元

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其他文献

基于生物信息学研究Vimentin与肝细胞癌的关系及健脾益气方通过Vimentin调控肝癌分子机制的实验验证
  • DOI:
    10.13422/j.cnki.syfjx.20221614
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    中国实验方剂学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王超;音金萍;蒋筱;卓少元
  • 通讯作者:
    卓少元
基于网络药理学探讨健脾益气方治疗DEN肝癌大鼠的分子机制及关键通路的验证
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    北京中医药大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    音金萍;岳紫晨;王超;卓少元
  • 通讯作者:
    卓少元
健脾清热活血方对溃疡性结肠炎相关癌变小鼠结肠组织 EGF、EGFR、P-β-catenin 表达的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    广东医学
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    林春李;王小平;陈远能;卓少元
  • 通讯作者:
    卓少元
健脾清热活血方干预PI3K-Akt/mTOR信号通路调控CDK1表达防治溃结相关癌变
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    辽宁中医杂志,2017待刊
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    卓少元;宋杰;方健松;刘畅
  • 通讯作者:
    刘畅
健脾益气方对D-氨基半乳糖致急性肝损伤大鼠的保护作用及机制研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    广西中医药
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王超;音金萍;卓少元
  • 通讯作者:
    卓少元

其他文献

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卓少元的其他基金

健脾益气方通过IL-6/STAT3炎症信号通路抑制肝癌细胞Vimentin过度表达的机制研究
  • 批准号:
    81860824
  • 批准年份:
    2018
  • 资助金额:
    35.0 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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