基于QbD理论的一种新型含挥发性物质的中药复方释药系统的设计与构建

In order to solve the problem that the stability of volatile substances in traditional Chinese medicine preparation, FuFang DanShen Tablet will be used as the research model. Based on the preliminary studies, a new idea to design FuFang Danshen biphasic capsules is proposed. To achieve the design goal, in this research we intend to study borneol stability mechanism and effective group release points influenced by FuFang Danshen biphasic capsule. Then, according to the characteristics of disease prevention and control, establish Compound Danshen biphasic capsule target quality attribute, reference quality by design (QBD) concepts and methods, use failure mode and effect analysis (FMEA), carry out risk assessment of the factors that affect the goal of quality attributes, and then the key influencing factors will be screened by design of experiments (DOE) and the relevant mathematical model, and optimize the model, develop CPP design space, and the control strategy is formed based on the design space. And establish the evaluation system for borneol stability, drug release behavior, pharmacokinetic properties and pharmacological of FuFang Danshen biphasic capsule, to achieve the design objectives of building a stable, rapid drug release, rapid onset of FuFang Danshen biphasic capsule, finally this study can provide a new way for improving the stability of the volatile ingredients in the traditional Chinese medicine preparation, and designing the preparation for the compound drug of compatibility change.

针对中药制剂中挥发性物质稳定性难以解决的问题，以复方丹参片为研究模型，在前期研究基础上，提出将其设计成复方丹参双相胶囊的新思路。为达到设计目标，拟开展复方丹参双相胶囊提高冰片稳定性的机制，及其对有效组分释药行为的影响机制研究；在此基础上，依据疾病防治特征，确立复方丹参双相胶囊目标质量属性，借鉴质量源于设计（QbD）的理念和方法，采用失败模式和效应分析（FMEA），对影响其目标质量属性的影响因素进行风险评估，并采用实验设计（DOE）及相关数学模型筛选出关键影响因素（CPP），并对其进行优化，开发CPP的设计空间，形成基于设计空间的控制策略，并建立适合复方丹参双相胶囊的冰片稳定性、释药行为、药动学特性、药理效应的全面评价体系，达到构建稳定、快速释药、快速起效的复方丹参双相胶囊的设计目标，为提高中药制剂中挥发性物质的稳定性，及有配伍变化的复方药物剂型设计提供了一条新途径。

本项目针对中药复方制剂中常含有挥发性物质且难以解决其稳定性的问题，以临床疗效确切、物质基础相对明确的复方丹参片为研究模型，在前期研究基础上，将其设计成一种“固相”和“液相”并存的新型释药系统——复方丹参双相胶囊，具体内容包括：第一，在系统调研相关文献的基础上，建立了复方丹参双相胶囊中主要活性成分丹酚酸B、丹参酮ⅡA、三七皂苷R1、人参皂苷（Rg1、Re及Rb1）、异龙脑及龙脑含量检测方法，为科学评价其制剂工艺，建立完善的复方丹参双相胶囊质量标准提供了可靠依据；第二，依据丹参与三七中有效成分的理化性质，研究并形成了复方丹参双相胶囊中“固相”部分制备的关键技术，且保障了各有效成分的快速溶出；第三，采用Box-Behnken设计-效应面法获得了微型软胶囊胶皮的配方，并阐明了其提高冰片稳定性的机制；第四，对复方丹参双相胶囊体内外释药行为及药理效应进行了评价，从体内和体外两个角度阐明了复方丹参双相胶囊的优势。本项目通过构建一种适合含挥发性物质的中药新型给药系统——中药双相胶囊，再充分借鉴了质量源于设计的理念和方法，分析其应用规律，并在复方丹参双相胶囊中应用，达到了不同极性、不同溶解性、不同稳定性的有效组分快速同步释药、快速起效、质量稳定可控的设计目的，全面阐释中药双相胶囊制剂的优越性，为开发类似中药新药奠定基础，为解决中药制剂中挥发性物质稳定性问题，及有配伍变化的中西复方剂型设计提供一条新途径。同时，通过本项目的研究，培养了多名青年科研人员及1名硕士研究生，发表论文5篇，获得实用新型专利1项，申请发明专利1项，后续研究成果还将发表1-2篇论文。

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