miR-186参与Th17/Treg失衡及影响毛囊干细胞活化在重症斑秃中的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81673074
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    杨勤萍
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1205.皮肤附属器及相关疾病
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Alopecia areata is a T-cell mediated autoimmune disease. The latest research suggests the pivotal role of T-cell and hair follicle stem cells (HFSCs), however, little is known about the interaction between them. We previously revealed that the high expression of miR-186 both in peripheral blood CD4+ T cells and serum exosomes in patients with severe alopecia areata (AA) had a positive correlation with the percentages of Th17 cells. The expression of miR-186 targeted gene FoxO1 decreased in hair follicle bulge region (HFSCs) after handled with serum exosomes from AA patients. These results suggested that miR-186 might correlates with the imbalance of Th17/Treg cells and attenuation of hair follicle stem cell activity through exosomes. The present work aims to clarify the role of miR-186 in the T-cell differentiation and proliferation in severe AA and exosomal miR-186 in HFSCs attenuation. Furthermore, we seek to explore the novel therapeutic methods by experimental intervention on miR-186 and its related signal pathway in the C3H/HeJ mouse model of AA. The present work would contribute to clarify the pathogenesis and provide new thoughts for treatment of severe alopecia areata.
斑秃是T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病。最新研究提示T细胞和毛囊干细胞是重症斑秃发病、进展和治疗的关键，但至今关于T细胞和毛囊干细胞交互机制的研究仍较少。我们前期实验发现重症斑秃患者外周血CD4+T细胞和外泌体中miR-186显著上调，且与Th17数量正相关。重症斑秃患者血清外泌体处理毛囊隆突区(富含毛囊干细胞)可降低miR-186靶基因FoxO1的表达。这提示了miR-186参与调节Th17/Treg平衡，并通过外泌体途径作用于毛囊干细胞。本研究拟体外分离重症斑秃患者的T细胞并诱导其活化，通过转基因等分子实验手段阐明miR-186在斑秃T细胞分化扩增中的机制；并分离T细胞来源的外泌体诱导毛囊干细胞等实验验证外泌体miR-186影响干细胞活性；随后在斑秃小鼠上尝试通过干预miR-186及相关信号通路，探索重症斑秃新疗法。本项目的开展有利于阐明重症斑秃的发病机制并为治疗提供新思路。

结项摘要

斑秃是一种T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病。已有大量的研究证实miRNA广泛参与免疫相关疾病和炎症性皮肤病的发病过程，然而，关于miRNA在斑秃发病中调控作用的研究目前仍未见报道。本课题拟在前期研究基础上阐明下列几个问题： 1. 重症斑秃患者外周血miRNA的表达谱分析 2. 重症斑秃差异表达miRNA参与调控的靶基因及信号通路 3. miRNA是否参与调控斑秃外周血Th17/Treg失衡? 4. 差异表达miRNA及其靶基因是否是糖皮质激素治疗重症斑秃的作用靶点，能否作为病情活动性及预后的生物标记?.我们在活动期重症斑秃患者外周血中共鉴定出36个差异表达miRNA。靶基因预测及功能分析显示主要富集在一些信号通路。miR-186-5p是miRNA调控网络中的主要节点。差异表达的miRNA通过协同网络发挥调控作用，其中miR-185-5p、miR-125b-5p和 miR-186-5p可能在重症斑秃活动期发挥了重要的协同调控作用。我们用qRT-PCR和Western Blot检测斑秃患者CD4+T细胞miR-186-5p和FOXO1的mRNA及蛋白表达水平。采用荧光素酶报告系统证实miR-186-5p直接靶向FOXO1。斑秃患者CD4+T细胞中miR-186-5p表达显著上调, 而FOXO1的mRNA及蛋白表达水平均显著下调。正常人CD4+T细胞过表达miR-186-5p模拟物后FOXO1表达水平显著下降；斑秃患者CD4+T细胞过表达miR-186-5p抑制剂后FOXO1表达水平上升。斑秃患者CD4+T细胞过表达miR-186-5p抑制剂后，ROR-rt表达显著下降，FOXP3表达水平无显著变化；Th17相关细胞因子水平显著下降，Treg相关细胞因子无显著变化。重症患者外周血FOXO1 mRNA水平在治疗前和复发时显著下调,在糖皮质激素治疗后表达水平上升。外周血miR-210-3p、miR-1246、miR-186-5p水平在治疗前均显著高于对照组，但在治疗后及复发时表达水平无显著变化。.综上，我们的研究显示miR-186-5p靶向FOXO1促进斑秃患者外周血CD4+ T细胞向Th17细胞分化，参与调控斑秃外周血Th17/Treg失衡。患者外周血FOXO1 mRNA水平与病情活动性负相关，提示FOXO1可能是糖皮质激素的药物作用靶点之一。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Serum 25 hydroxyvitamin D levels in alopecia areata, female pattern hair loss, and male androgenetic alopecia in a Chinese population
中国人群斑秃、女性型脱发和男性雄激素性脱发的血清 25 羟基维生素 D 水平
  • DOI：
    10.1111/jocd.13396
  • 发表时间：
    2020-04
  • 期刊：
    Journal of Cosmetic Dermatology
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    Zhao Jun;Sheng Youyu;Dai Chunyang;Qi Sisi;Hu Ruiming;Rui Wenlong;Miao Ying;Xu Feng;Zhang Yao;Yang Qinping
  • 通讯作者：
    Yang Qinping
斑秃患者外周血Th9细胞及相关细胞因子的表达及意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中华皮肤科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵颖;杨勤萍
  • 通讯作者：
    杨勤萍
Identification of blood microRNA alterations in patients with severe active alopecia areata
严重活动性斑秃患者血液 microRNA 变化的鉴定
  • DOI：
    10.1002/jcb.28700
  • 发表时间：
    2019-09-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELLULAR BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Sheng, Youyu;Qi, Sisi;Yang, Qinping
  • 通讯作者：
    Yang, Qinping

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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