BMP-4诱导肿瘤细胞上皮-间质转化促进肝细胞癌侵袭转移及其分子机制的研究

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基本信息

  • 批准号:
    81372629
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    85.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份:
    2017
  • 批准年份:
    2013
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2014-01-01 至2017-12-31
  • 项目参与者:
    曾珊; 巩跃文; 袁伟杰; 王宪伟; 张赛; 袁晓华; 黄金霖; 王璞; 吴晓玲;
  • 关键词:

项目摘要

Epithelial mesenchymal transition (EMT) plays a critical role in the invasion and metastasis of human hepatocellular carcinoma (HCC). Bone morphogenetic protein-4 (BMP-4) is an important growth factor regulating cellular EMT, differentiation, and migration. Our previous experiments found that BMP-4 expression levels in cirrhotic liver tissues were insignificantly increased via the secretion of BMP-4 by activated hepatic stellate cells. The biomarkers of HCC epithelial and mesenchymal phenotypes were also regulated by BMP-4. However, the effects and the molecular mechanisms of BMP-4 on HCC EMT, metastasis, and the patients' prognosis remain to be elucidated. Employing multi-techniques including real-time RT-PCR, Western blotting, immunofluorescence staining, flow cytometry, confocal laser scanning microscope, in vivo imaging in small animal, TaqMan? Low Density Arrays, and Bio-Plex Protein Suspension Array in the experiments on HCC cells, nude mice model and clinical HCC specimens, the present study aims to test our scientific hypothesis that BMP-4 promotes tumor invasion and metastasis through its EMT induction, so as to be associated with a poor prognosis of HCC patients. Meanwhile, the interacted signaling pathways and the targeting downstream EMT-associated genes of BMP-4 in HCC EMT regulation will be also investigated. The findings will help us to further understand the molecular mechanisms of HCC metastasis, and the correlation between liver cirrhosis and HCC prognosis. Meanwhile, the results achieved from this project will provide us with more theoretical basis and experimental evidences to improve the patients' prognosis through HCC metastasis prevention by the regulation of BMP-4 expression and signaling in liver.
上皮-间质转化(EMT)能显著提高肝细胞癌(HCC)转移能力,骨形态发生蛋白4(BMP-4)对细胞EMT、分化与迁移具有重要调控作用。我们前期发现肝星状细胞分泌BMP-4导致肝硬化组织中BMP-4表达显著增强,BMP-4可调控HCC细胞的上皮与间质表型标志物的表达,但它对HCC的EMT、侵袭转移、患者预后的作用及其分子机理尚不明确。本项目拟运用定量RT-PCR、Western杂交、免疫荧光、流式细胞术、激光共聚焦显微镜、低密度基因芯片、蛋白悬液芯片、小动物活体成像等技术,在细胞学、裸鼠模型、临床样本三个层次,验证BMP-4通过诱导EMT,促进HCC侵袭转移,导致患者预后不良,以及BMP-4的HCC细胞信号传导与EMT相关下游靶基因(群)及其相互作用的分子机理。从而帮助我们进一步了解HCC转移机制及肝硬化对HCC患者预后的影响,为阻断HCC转移与改善肝硬化HCC患者预后提供理论基础和依据。

结项摘要

骨形态发生蛋白4(BMP-4)对细胞EMT、分化与迁移具有重要调控作用。我们前期发现肝星状细胞分泌BMP-4导致肝硬化组织中BMP-4表达显著增强,BMP-4可调控肝细胞癌(HCC)细胞的上皮与间质表型标志物的表达,但它对HCC的EMT、侵袭转移、患者预后的作用及其分子机理尚不明确。. 我们采用体外和体内细胞增殖、侵袭转移、细胞周期与凋亡、回顾与前瞻性临床大样本分析等手段,通过对肝癌细胞、肝癌转移裸鼠模型、500余例肝癌组织标本的检测。除应用常规医学实验技术,还综合并灵活运用定量RT-PCR、 Western 杂交、免疫荧光、流式细胞术、激光共聚焦显微镜、PCR Array、小动物活体成像等技术,在细胞学、裸鼠模型、临床样本三个层次,证实了BMP-4通过诱导 EMT,促进HCC侵袭转移,导致患者预后不良。首次证明了BMP4可直接上调ID2 的表达,从而介导细胞周期调节蛋白CDKN1B的表达,BMP4可通过ID2/CDKN1B信号通路促进细胞周期进程从而导致肝细胞癌的增殖;BMP4可通过MEK / ERK / ELK1信号通路诱导HCC 的EMT和OXA化疗耐药,对于接受基于OXA化疗的HCC患者,BMP4可能成为有价值的治疗靶点。. 本项目研究成果进一步明确了BMP-4通过诱导 EMT,促进HCC侵袭转移,导致患者预后不良的分子机理。从而帮助我们进一步了解 HCC 转移机制,为通过调控肝脏中BMP-4的表达和信号通路预防肝癌转移提供了提供理论基础和依据。

项目成果

期刊论文数量(15)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
The anti-tumor activities of Neferine on cell invasion and oxaliplatin sensitivity regulated by EMT via Snail signaling in hepatocellular carcinoma.
莲心碱对肝细胞癌中 EMT 通过 Snail 信号传导调节细胞侵袭和奥沙利铂敏感性的抗肿瘤活性
  • DOI:
    10.1038/srep41616
  • 发表时间:
    2017-01-30
  • 期刊:
    Scientific reports
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Deng G;Zeng S;Ma J;Zhang Y;Qu Y;Han Y;Yin L;Cai C;Guo C;Shen H
  • 通讯作者:
    Shen H
Rare metastasis of nasopharyngeal carcinoma to the thyroid gland with subsequent metastatic abdominal lymph nodes: A case report and literature review.
鼻咽癌罕见甲状腺转移并发腹部淋巴结转移一例并文献复习
  • DOI:
    10.1097/md.0000000000008373
  • 发表时间:
    2017-11
  • 期刊:
    Medicine
  • 影响因子:
    1.6
  • 作者:
    Cai C;Shen H;Liu W;Ma J;Zhang Y;Yin L;Li J;Shen L;Zeng S
  • 通讯作者:
    Zeng S
Association between mismatch repair gene and irinotecan-based chemotherapy in metastatic colon cancer
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  • DOI:
    10.1007/s13277-015-3723-5
  • 发表时间:
    2015-12-01
  • 期刊:
    TUMOR BIOLOGY
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Ma, Junli;Zhang, Yan;Zeng, Shan
  • 通讯作者:
    Zeng, Shan
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895例不同结肠亚部位Ⅲ期结肠癌预后分析
  • DOI:
    10.1007/s00384-015-2273-z
  • 发表时间:
    2015-09-01
  • 期刊:
    INTERNATIONAL JOURNAL OF COLORECTAL DISEASE
  • 影响因子:
    2.8
  • 作者:
    Zhang, Yan;Ma, Junli;Zeng, Shan
  • 通讯作者:
    Zeng, Shan
RASAL2在肝细胞癌中的表达及临床意义
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    中南大学学报(医学版)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    申竑;吴晓玲;张燕;邓甘露;马俊丽;屈雁玲;曾珊
  • 通讯作者:
    曾珊

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其他文献

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    Journal of Central South University - Medical Sciences
  • 影响因子:
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  • 通讯作者:
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骨形态发生蛋白-4对肝干细胞增殖与分化的影响
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  • 作者:
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AI项目解读示例

课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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