DNA同源重组修复关键蛋白BLM新型小分子抑制剂的发现及其抗癌作用新机制研究

Homologous recombination repair (HR) is an important approach in DNA damage repair. The research on anti-cancer innovative drugs via chemical intervening HR to suppress tumor has attracted wide attention. Recent research indicated that BLM helicase played a crucial role in HR, but the relevant medicinal chemistry research had not been carried out yet. In our previous studies, a novel BLM inhibitor A1-22 was discovered by screening our compound library and more toxic to BLM high expression cancer cells. it was shown that HR level up-regulated abnormally when the BLM activity was inhibited by A1-22, which led to seriously DNA damage and tumor proliferation inhibition. Therefore, the applicant suggested that targeting HR pathway mediated by BLM had the potential to be a new way in cancer therapy. On the basis of previous research, the project plan to achieve the following research work and goals: 1) to design and synthesize a series of novel active small molecules and build the compounds library based on the structure of A1-22. 2) to perfect the activity evaluating and mechanism studying system. 3) to summarize the structure-activity relationship and optimize molecular structure. 4) to further study the interaction between selected compounds and BLM，BLM and its DNA substrates. 5) to reveal the possible new mechanism of chemical intervening BLM function to affect homologous recombinant repair and tumor growth. 6) to identify good inhibitors with high activity and good druggability. This project might provide a useful theoretical and experimental basis for the discovery of new target for drugs and the development of new strategies to treat cancer.

同源重组修复(HR)是DNA损伤修复中的一条重要途径。基于化学干预HR策略的抗癌创新药物研究备受关注。最新研究指出，DNA解旋酶BLM在HR中扮演重要角色。但是，以BLM为靶点的药物化学研究尚未开展。申请人前期研究发现了选择性靶向BLM的新型小分子抑制剂A1-22，其对BLM高表达的癌细胞毒性更强。该化合物通过抑制BLM活性，引起HR水平异常上调和DNA损伤加剧，进而抑制癌细胞增殖。由此申请人提出基于靶向BLM介导的HR途径发展抗癌新策略的研究思路。本项目拟在已有基础上，基于A1-22结构，设计、合成并构建新化合物库；完善活性评价与机制研究体系；总结构效关系并对结构进行合理优化；深入研究化合物与靶点以及靶点与底物核酸的相互作用，揭示化学干预BLM功能下影响HR和抑制肿瘤生长的新机制；发现活性高、成药性好的靶向BLM的抗癌先导化合物。为发现抗癌药物新靶点和发展抗癌新策略提供理论和实验依据。

同源重组修复(HR)是DNA损伤修复中的一条重要途径。基于化学干预HR策略的抗癌创新药物研究备受关注。最新研究指出，DNA解旋酶BLM在HR中扮演重要角色。但是，以BLM为靶点的药物化学研究鲜少开展。前期研究中，负责人团队基于上述现状优先开展解旋酶BLM的功能研究以及靶向解旋酶BLM的先导化合物筛选，成功发现了新型BLM抑制剂A1-22。本项目在此基础上，主要开展了以下研究内容并取得了重要结果：（1）靶向解旋酶BLM调控同源重组修复的新型抗癌活性分子的发现与作用机制研究。首先，通过亲和标记技术，开发了针对不同类型核酸二级结构的解旋酶活性评价方法；其次，围绕前期发现的BLM抑制剂A1-22开展了系统的作用机制研究，发现该化合物可有效抑制BLM的生物学功能，具有潜在的化疗增敏与合成致死作用，并证明其特异性识别BLM的RQC口袋，通过作用这类全新的结合位点起抑制效应；第三，设计并合成了约80个新结构衍生物，研究了系列化合物阻断作用的构效关系。其中，优选化合物9h表现出比A1-22更强的酶抑制作用以及同源重组修复通路阻断效应，它能选择性诱导端粒区序列发生损伤，与临床药物PARP抑制剂、化疗药物顺铂具强协同作用；第四，在9h基础上，设计并发现了活性更好、毒性更低的新分子21。（2）靶向G-四链体阻断核酸结合蛋白功能的新型抗癌活性分子的发现与作用机制研究。负责人以G-四链体为靶点开展了调控损伤修复途径的新分子发现研究，包括设计合成了可阻断解旋酶BLM识别G-四链体的糖基取代三芳基咪唑衍生物和同时调控染色体状态与G-四链体折叠状态的双功能配体分子，也开展了活性配体的作用机制研究。上述两类分子均在细胞与动物水平对三阴性乳腺癌具有很好的抑制作用。项目研究成果为以解旋酶BLM为靶点发展调控同源重组修复的新型抗癌药物提供了理论与实践的重要依据。

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