Y家族DNA聚合酶作用下多环芳烃DNA加合物的跨损伤DNA合成机理研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21507073
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    李延伟
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    B0601.理论环境化学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (PAHs) are a class of human related environmental pollutants with large quantity, wide distribution and high toxicity. The in vivo metabolites of PAHs can react with DNA and generate the so-called PAHs-DNA adducts which may cause gene mutations during the translesion DNA synthesis by Y-family DNA polymerases and eventually cause cancer. So far, there are still many essential issues on the translesion DNA synthesis to be solved. This project will study the translesion DNA synthesis of PAHs-DNA adducts by Y-family DNA polymerases with the aid of Quantum Mechanics/Molecular Mechanics (QM/MM) method. The geometrical information, reaction pathways, intermediates, and corresponding kinetics or thermodynamics parameters will be obtained at the molecular level. This project will also analyze the influence of the active site amino acids of Y-family DNA polymerases on the rate-determining steps. In addition, this project will explore the conformational influences of Y-family DNA polymerases on the fidelity and reactivity of the translesion DNA synthesis toward PAHs-DNA adducts. We hope that this project will help understand the mutagenic ability of different PAHs at molecular level and of practical value in predicting and preventing human diseases caused by PAHs.
多环芳烃是一类数量多、分布广、毒性强且与人类关系密切的环境污染物，其在人体内的代谢产物能与DNA反应形成多环芳烃DNA加合物。这类加合物在Y家族DNA聚合酶参与的跨损伤DNA合成作用下易引起基因突变并诱导癌症的发生。目前在Y家族DNA聚合酶参与的跨损伤DNA合成机理研究中仍有很多关键性的基础问题没有解决。本项目拟采用QM/MM方法从分子水平上研究Y家族DNA聚合酶对多环芳烃DNA加合物的跨损伤DNA合成机理；分析其结构信息、反应路径、中间产物以及相应的动力学、热力学性质；探索DNA聚合酶反应活性中心附近氨基酸对各速控步骤的影响；比较Y家族DNA聚合酶构象的变化及其对不同种类PAHs-DNA加合物跨损伤DNA合成过程的保真度与反应活性的影响。期望通过本项目的研究，为从分子水平上确定多环芳烃的致突变能力，进而为预测多环芳烃作用下人体疾病的发生并针对性的进行预防提供理论依据和科技支撑。

结项摘要

多环芳烃是一类数量多、分布广、毒性强且与人类关系密切的环境污染物，其在人体内的代谢产物能与DNA反应形成多环芳烃DNA加合物。这类加合物在Y家族DNA聚合酶参与的跨损伤DNA合成作用下易引起基因突变并诱导癌症的发生。本项目综合采用密度图泛函理论（DFT）、分子动力学（MD）方法以及量子力学/分子力学联用（QM/MM）方法从分子水平上研究了多环芳烃（如萘、1-硝基吡啶）等在P450酶作用下的活化过程以及在Y家族DNA聚合酶作用下的跨损伤DNA合成机理。获得了酶催化反应过程的结构信息、反应路径、中间产物以及相应的动力学、热力学性质；明确了酶反应活性中心附近氨基酸对各速控步骤的影响。研究结论可为其他复杂多环芳烃的致癌性活化及跨损伤合成提供理论指导。.（1）通过测试酶SpnF与多杀菌素A（大环化合物，杀虫剂多杀菌素的主要成分）等的反应机理，建立起了基于DFT、MD以及QM/MM的计算方法，可推广到多环芳烃与酶的相互作用机理的研究。.（2）明确了DNA聚合酶ι对N-脱氧鸟苷-8-基-1-氨基芘的跨损伤机制。证实反应经历三个基本步骤：质子从单磷酸脱氧胞苷转移到三磷酸脱氧腺苷，磷酸转移，以及三磷酸脱氧腺苷的去质子化，其中磷酸转移步骤是反应的决速步骤。研究结果从理论计算的角度证实了硝化多环芳烃致突变性的起源。.（3）获得了细胞色素P450酶对萘等多环芳烃的代谢活化机理，证实细胞色素P450酶作用下萘可以被活化成1,2-萘环氧化物。1,2-萘环氧化物很不稳定，一方面可以直接进攻DNA上的碱基，造成突变；另一方面易在细胞中水分子和羟基自由基的作用下转化为致癌物1,2-萘醌。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Computational Evidence for the Enzymatic Transformation of 2-Hydroxypropylphosphonate to Methylphosphonate
2-羟丙基膦酸酯酶促转化为甲基膦酸酯的计算证据
  • DOI：
    10.1021/acsearthspacechem.8b00070
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    ACS EARTH AND SPACE CHEMISTRY
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Li Y.;Wang X.;Zhang R.;Wang J.;Yang Z.;Du L.;Tang X.;Zhang Q.;Wang W.
  • 通讯作者：
    Wang W.
Influence of water and enzyme SpnF on the dynamics and energetics of the ambimodal [6+4]/[4+2] cycloaddition
水和酶 SpnF 对双峰 [6 4]/[4 2] 环加成动力学和能量学的影响
  • DOI：
    10.1073/pnas.1719368115
  • 发表时间：
    2018-01-30
  • 期刊：
    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Yang, Zhongyue;Yang, Song;Houk, Kendall N.
  • 通讯作者：
    Houk, Kendall N.
Insights into the error bypass of 1-Nitropyrene DNA adduct by DNA polymerase iota: A QM/MM study
深入了解 DNA 聚合酶 iota 对 1-硝基芘 DNA 加合物的错误绕过：一项 QM/MM 研究
  • DOI：
    10.1016/j.cplett.2017.08.017
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Chemical Physics Letters
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Li Yanwei;Bao Lei;Zhang Ruiming;Tang Xiaowen;Zhang Qingzhu;Wang Wenxing
  • 通讯作者：
    Wang Wenxing
Cellulose based multifunctional hybrid material for sequestering phosphate in stratified water purification columns
用于分层水净化柱中螯合磷酸盐的纤维素基多功能杂化材料
  • DOI：
    10.1007/s10570-018-1954-5
  • 发表时间：
    2018-07
  • 期刊：
    Cellulose
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Shang Yanan;Guo Kangying;Xu Xing;Ren Zhongfei;Gao Baoyu
  • 通讯作者：
    Gao Baoyu
Bio-reduction of free and laden perchlorate by the pure and mixed perchlorate reducing bacteria: Considering the pH and coexisting nitrate
纯高氯酸盐还原菌和混合高氯酸盐还原菌对游离和负载高氯酸盐的生物还原：考虑 pH 值和共存的硝酸盐
  • DOI：
    10.1016/j.chemosphere.2018.04.132
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Chemosphere
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Shang Yanan;Wang Ziyang;Xu Xing;Gao Baoyu;Ren Zhongfei
  • 通讯作者：
    Ren Zhongfei

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其他文献

共享经济治理:分析框架与国际经验
  • DOI：
    10.16582/j.cnki.dzzw.2018.04.001
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    电子政务
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  • 作者：
    李延伟;马亮
  • 通讯作者：
    马亮
氧化亚锰的制备及储镁电化学性能
  • DOI：
    10.11896/cldb.201906002
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 期刊：
    湿法冶金
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    --
  • 作者：
    姚金环;丘雪萍;陈 钦;张 会;李延伟
  • 通讯作者：
    李延伟
Ni/Al-LDH/MCNTs原位复合材料的制备与电化学性能
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014-03
  • 期刊：
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  • 作者：
    李延伟;梁晓丽;姚金环;姜吉琼
  • 通讯作者：
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既得利益、多重动机与分享经济治理:中国城市网约车监管政策的实证研究
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    马亮;李延伟
  • 通讯作者：
    李延伟

其他文献

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李延伟的其他基金

硝基及氮杂多环芳烃在人体生物酶作用下的活化及错配修复机理研究
  • 批准号：
    22176111
  • 批准年份：
    2021
  • 资助金额：
    60 万元
  • 项目类别：
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相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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