药物渗透性的分子模拟

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
21103125
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
25.0万
负责人：
孟凡翠
依托单位：
天津药物研究院有限公司
学科分类：
B0302.化学模拟与应用
结题年份：
2014
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2014-12-31

项目参与者：
王焕杰；王博；连潇嫣；李洪起；郝本前；
关键词：
渗透性 Caco-2 理论研究分子动力学

项目摘要

药物渗透性（透膜能力）对药物生物利用度影响重大，在药物研发过程中先导化合物的渗透性影响其成药几率。本项目拟用分子动力学模拟方法对高渗透性和低渗透性药物进行透膜模拟，编辑程序计算高渗透性和低渗透性药物透膜过程的各种性质，找到与渗透性相关的关键参数，构建药物渗透性预测模型，并用Caco-2细胞渗透性模型验证预测模型的可靠性，从而能够对未知化合物进行渗透性预测。在药物研发早期对先导化合物进行渗透性预测，可以加速药物研发进程、节约研发经费。

结项摘要

药物的细胞膜渗透性对于药物发挥疗效起着关键作用，是决定先导化合物是否能够继续开发的主要因素。实验上常用Caco-2细胞模型来预测药物的渗透性，但耗时长、花费高，因此亟需发展快速预测药物渗透性的理论方法。本课题采用非平衡动力学方法对药物透膜过程进行了研究，具体的研究方法包括平均力势方法(potential of mean force, PMF)和加速的分子动力学方法(accelerated molecular dynamics, aMD)，研究成果如下：.1) 用PMF方法对结构各异的药物(阿替洛尔、布洛芬和多柔比星)和结构类似的药物(六个β阻滞剂)分别进行了透膜模拟，并将计算结果与相应药物的Caco-2数据进行对照，结果表明自由能变化曲线的最低点和最高点的能差决定药物穿透膜结构的难易程度。表明用基于简单能量模型用分子动力学模拟方法预测药物渗透性是可能的。.2) 用aMD方法对生育酚透过DPPC膜进行了研究，发现药物的起始结构对药物透膜没有影响，随之对一系列黄酮类化合物进行了透膜模拟，结果表明药物透膜的能垒与其Caco-2实验值有良好的线性关系，药物分子透膜的能垒越小，越有利于药物分子透过生物膜，能垒可以作为虚拟筛选评价体外预测黄酮类化合物透膜吸收的一个重要指标。.3) 对影响药物透膜的因素(pH、膜尺度、药物浓度)进行了研究。以布洛芬为例研究了pH值对药物渗透性的影响，发现布洛芬在pH<4.3时比pH>4.3时更易于透膜；研究了128和512个POPC分子组成的膜结构对药物透膜的影响，横向均方根位移结果表明128个分子组成的膜结构已经足够；以罗非昔布为例研究了药物浓度对药物渗透性的影响，发现浓度增大使药物透膜变得困难。.药物与膜相互作用的生物物理学和生物化学性质一直是药物设计所关注的问题，分子动力学模拟方法被广泛应用于这一领域。但由于计算方法的局限性，合理模拟参数和模拟条件的设置仍是需克服的难点，需要更深入的研究。