神经元新生参与中风损伤脑修复的分子和细胞机制

脑中风是人类首要的致残性疾病。中风脑的病理变化包括急性和慢性过程。以往研究主要关注急性期神经元死亡机制，并针对性地研发了多种细胞保护药物，但均无临床疗效。近来研究更多地注意慢性期脑修复机制。已知，哺乳动物脑内神经发生区终身有神经元新生，缺血性脑中风可诱导成年脑损伤区（非神经发生区）神经元新生。我们发现新生神经元能与损伤脑区的细胞进行形态和功能上的整合。由此提示若增加脑内新生神经元数量有可能提高脑修复的作用。为此本项目拟从分子和细胞水平研究调节损伤脑内神经元新生的机制。研究中风脑损伤区的增殖神经胶质细胞和血管内皮细胞与神经元新生的关系，阐明"神经血管"单元重构的细胞机制；研究介导成年脑内神经干细胞定向分化、发育和成熟调节的转录因子及信号分子的表观遗传机制；发现有利成年脑内神经元新生和成熟的因子，促进损伤脑区结构和功能的重构，达到脑修复效应。

研究按原要求完成。发表SCI论文15篇。举办国际会议1次，专题报告9次，撰写专著章节，成果获教育部自然科学一等奖。主要发现如下：. 一、纹状体新生神经元形成黑质投射及其神经环路重建的研究； . 1．脑内纹状体新生神经元向黑质网状部投射。 用逆行示踪和新生神经元标记技术，观察到缺血损伤后纹状体和皮层的新生神经元形成投射到黑质，并具有轴浆运输功能和接受谷氨酸能及DA能的输入信息。 .2．运动训练及Bcl-2促进脑内新生的纹状体-黑质和皮层-黑质投射神经元。运动训练 促中风后功能恢复和缩小脑梗塞灶，增加损伤脑内新生皮质-和纹状体-黑质投射神经元数。这与增加BDNF，synapsin 和抑制NogoA表达相关。Bcl-2增加新生投射神经元，这与-catenin和Noggin表达有关。. 二、活化神经胶质细胞转化为新生神经元的研究. 1．活化星形胶质细胞转化成为有功能的神经元。胶质细胞表达的载体示踪研究发现，增殖的胶质细胞依次分化为神经祖细胞、幼稚和成熟的神经元。电镜和电生理研究发现，这些胶质细胞来源的神经元可形成神经突触，并重构局部有功能的神经网络。. 2．活化星形胶质细胞在神经血管网络重构中起重要作用。大鼠缺血损伤后的不同时期，发生血管新生，观察有干细胞特性。VEGF促胶质细胞向神经元转化，该作用被胶质抑制剂减弱。. 三、成年脑内神经元新生的分子机制. 1．VEGF促神经元新生的表观遗传学机制 （1）VEGF明显增加活化型星形胶质细胞向神经元转化，该作用通过Pax6有关。 （2）VEGF促进损伤脑内MeCP2磷酸化和向星形胶质细胞分布。 VEGF通过对GFAP，Nestin及DCX启动子脱甲基化，降低MeCP2与其结合，促进蛋白表达及其功能。（3）DNA甲基化在脑缺血诱导神经发生中作用及其机制研究发现， 缺血诱导DNMT1从神经元向胶质细胞重分布，参与神经胶质细胞的活化。酶抑制剂减小脑梗死灶，增加Pax6的表达和新生神经元。 .四、以下内容非原计划内容。. 1．前体mRNA剪接调控在脑缺血损伤后神经元修复中的作用。缺血海马区星形胶质细胞NSSR1蛋白表达激活，通过调控NCAM-L1和CREB的可变剪接，改变胶质细胞分化，参与神经元修复。 2．研究发现轴突蛋白RTN3通过氧化损伤致其聚合引起轴突溃变。这为脑内神经轴突溃变和再生研究提供新思路。

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