子宫颈癌中HPV E6对hTERT基因调控的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81001157
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    赵超
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一,高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染已被确定是宫颈癌的致病因素。人端粒酶在宫颈癌中活性增强，主要是由于HPV16、18 E6上调了人端粒酶逆转录酶(hTERT)水平，但E6如何调控hTERT基因尚不明确。本研究目的：探讨HPV E6基因如何通过DNA甲基化和组蛋白修饰来调控hTERT表达、从而促进端粒酶活性、导致宫颈上皮细胞恶变的机制。主要内容：①进一步明确宫颈癌细胞中hTERT基因启动子甲基化水平和组蛋白修饰，确定关键性CpG位点；②通过siRNA干扰HPV阳性的宫颈癌细胞系中的E6基因，同时干扰永生化的人宫颈上皮细胞中的E6基因-再将E6转染入此细胞中，检测干扰/转染前后hTERT表达及其启动子DNA甲基化和组蛋白修饰的调控改变、以及细胞生物学行为变化。以期揭示E6通过调控hTERT基因致癌的机制，为阻断宫颈癌的发生提供理论基础。

结项摘要

在hTERT启动子上游和中游区域（-624至-200bp）均呈甲基化，但转录起始点附近（-156～+162bp）为低甲基化状态。siRNA干扰E6基因后，hTERT mRNA水平显著均显著下降（大于70%,48小时内）；而P53和P21蛋白水平则明显升高。Caski和Siha细胞系hTERT启动子关键性CpG位点甲基化水平在siRNA干扰后升高，而Hela则无明显变化。人宫颈癌细胞Hela、Siha、caski中均能分离出SP细胞，其所占比例分别为1.07±0.32%、0.83±0.76%和0.4±0.1% 。对Hela细胞分选出的SP和non-SP细胞生物学特性研究结果：①表面标记物检测显示：Oct3/4、CD133及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）在SP细胞中表达明显高于non-SP细胞②随着SP与non-SP细胞注射剂量的减少，NOD/SCID鼠致瘤率下降，致瘤潜伏期明显延长，并且形成的瘤体体积逐渐减小，但是在SP与non-SP细胞之间比较致瘤潜伏期、致瘤率及瘤体体积没有显著差异性；③组蛋白去乙酰化酶抑制剂（曲古霉素，TSA）对SP细胞的抑制作用明显高于non-SP细胞及未分选的Hela细胞；④SP细胞在射线照射后，其较non-SP和Hela细胞更高。基因芯片的检测结果显示: 61个miRNA和2767个mRNA在Ect1/E6E7与Siha细胞系之间有差异表达,其中34个miRNA和1138个mRNA在在宫颈癌细胞系中上调，27个miRNA和1629个mRNA在宫颈癌细胞系中下调。关联后的miRNA-gene-Network调控网络图结果显示let-7家族，miR-200家族、miR-15a、miR-23b、miR-34a、miR-155、miR-424在网络调控中处于核心位点，这些核心位点的miRNA在HPV介导的恶性转化中可能发挥着重要的调控作用。宫颈癌组hTERT mRNA阳性率明显高于CIN组和正常宫颈组。与hTERT mRNA检测结果相比较，宫颈癌组和CIN组中HPV E6基因均为阳性，对比TERT阳性者和TERT阴性者的HPV E6基因相对表达量，结果无显著差异。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
宫颈癌细胞系HeLa、SiHa中侧群细胞的分离鉴定及特性初步研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    现代妇产科进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    祁文娟;赵超;赵丽君;刘宁;李小平;魏丽惠
  • 通讯作者：
    魏丽惠
Sorting and identification of side population cells in the human cervical cancer cell line HeLa.
人宫颈癌细胞HeLa侧群细胞的分选与鉴定
  • DOI：
    10.1186/1475-2867-14-3
  • 发表时间：
    2014-01-13
  • 期刊：
    Cancer cell international
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Qi W;Zhao C;Zhao L;Liu N;Li X;Yu W;Wei L
  • 通讯作者：
    Wei L
北京社区妇女3年内宫颈病变初次及再次筛查结果分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国妇产科临床杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵超;赵昀;祁文娟;崔淑慧;任丽华;王建六;魏丽惠
  • 通讯作者：
    魏丽惠
Hypomethylated CpG around the transcription start site enables TERT expression and HPV16 E6 regulates TERT methylation in cervical cancer cells
转录起始位点周围的低甲基化 CpG 能够实现 TERT 表达，HPV16 E6 调节宫颈癌细胞中的 TERT 甲基化
  • DOI：
    10.1016/j.ygyno.2011.11.023
  • 发表时间：
    2012-03-01
  • 期刊：
    GYNECOLOGIC ONCOLOGY
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Jiang, Jing;Zhao, Li-Jun;Wei, Li-Hui
  • 通讯作者：
    Wei, Li-Hui

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  • 作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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