甲基化沉默的新1p36抑癌基因TUSC6在鼻咽癌和结直肠癌中的功能和分子机制研究

The chromosome 1p36 region in the human genome is a well-known tumor suppressor gene (TSG) hot spot, which contains multiple classic TSGs such as TP73. The high frequency loss of 1p36 is a common genetic alteration in multiple tumors. With the emerging "cancer-gene island" theory being verified, it is believed that 1p36 region is likely to harbor gene(s) with anti-tumorigenic activity which has not been described yet. This project will investigate a novel 1p36 TSG, TUSC6, for its epigenetic silencing in Nasopharyngeal Carcinoma (NPC) and Colorectal Cancer (CRC), and further clarify its biological functions and molecular basis of tumor-suppression mediated by TUSC6. Thus, this study will add a new component to 1p36 TSG cluster, and provide experimental basis for elucidating the important role of 1p36 loss in the initiation and progression of NPC and CRC. We will confirm that the downregulation or silencing of TUSC6 in tumor cells is due to promoter CpG methylation, and further clarify abnormal signal transduction and gene regulation resulted from TUSC6 inactivation. In addition, for translational research, evaluation of TUSC6 methylation as an epigenetic biomarker will provide a new strategy for the early detection and prognosis prediction of NPC and CRC.

人类基因组的1p36区域是一个公认的抑癌基因热点区域，包含了TP73在内的多个经典抑癌基因。1p36的高频缺失是在多种肿瘤中普遍存在的遗传变异。随着抑癌基因岛概念的提出及逐步映证，研究者们相信1p36区段可能还存在未被发现的具有抑癌功能的基因。本项目将首次全面阐明一个新的1p36抑癌基因TUSC6在鼻咽癌和结直肠癌中的表达沉默机制、其生物学功能及抑癌的分子机理，完善位于1p36区域的抑癌基因谱，为理解1p36缺失在鼻咽癌和结直肠癌发生发展中的重要作用提供实验依据。本项目将证明启动子区甲基化导致TUSC6在肿瘤细胞中表达下调或沉默，并深入研究由此引起的异常信号转导及基因调控。另外，基础研究与转化研究相结合，评价TUSC6甲基化作为新型分子标志物的可能将为鼻咽癌和结直肠癌的早期诊断和预后判断提供新的思路。

新抑癌基因的鉴定不仅能够阐明癌症发生的机制，而且可以为我们提供潜在的肿瘤诊断标志物。人类染色体1p36区段的杂合性缺失（LOH）是多种肿瘤中共有的一个遗传变异。通过本项目的研究，我们在多种肿瘤（鼻咽癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌和淋巴癌）中鉴定得到一个全新的1p36.3抑癌候选基因TUSC6。TUSC6在人类正常组织中广泛高表达，但是由于启动子区的CpG甲基化，在多个肿瘤细胞系中被下调或完全沉默。更重要的是，TUSC6的异常甲基化在多种肿瘤的原位癌组织中被高频率的检测到，而在对应的正常组织中却非常少见。TUSC6的甲基化甚至可以在鼻咽癌病人的鼻拭子样本中被检测到。相比于正常组织，TUSC6的表达在原位癌组织中显著下调，且其低表达与病人的较差存活相关。在肿瘤细胞系中恢复TUSC6的表达强烈抑制肿瘤细胞贴壁和悬浮生长的能力，并且在体内抑制瘤体的形成。进一步的研究发现，TUSC6主要通过引起细胞凋亡、周期阻滞和衰老来执行其抑癌功能。TUSC6基因编码一个定位于细胞核内的蛋白，并且是一个转录抑制因子。TUSC6 通过抑制多个Akt上游激活因子（PDK1, ID1 和EEF1A2）的转录表达，抑制Akt的激活和诱发GSK3β 介导的 β-catenin 降解，从而负向调控Wnt/β-catenin 癌信号通路的活性。综上，我们鉴定得到一个新的1p36抑癌基因，并证明其在多种癌症中频繁的被启动子区甲基化所沉默。TUSC6在肿瘤组织而非正常组织中的特异性高频甲基化有望在将来作为一个潜在诊断标志物被深入开发和应用。

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