miR-92a-2-5p 和 let-7b-5p 通过调控线粒体基因的翻译影响糖尿病心肌病的发生发展

Excessive reactive oxygen species (ROS) generated in the mitochondria is known to be a causal event in diabetic cardiomyopathy. Multiple recent studies suggest that nuclear genome-encoded miRNAs are able to translocate to the mitochondria to modulate mitochondrial activities, but the medical significance of such new miRNA function has remained unclear. We observed a marked reduction of the mitochondrial gene CYTB in the heart of db/db mice compared with controls. Down-regulation of mitochondrial genes by siRNA recaptured some key disease features, including elevated ROS production. Microarray revealed dozes of dysregulated miRNAs in mitochondria of db/db heart. Through computational prediction, miR-92a-2-5p and let-7b-5p targeted mt-Cytb and positively modulated mt-Cytb expression in mitochondria. Re-expression of miR-92a-2-5p and let-7b-5p into cardiomyocytes led to reduced ROS production under palmitate treatment. This work will provide important theoretical and experimental basis for miRNA targeted therapy for prevention and treatment of diabetic cardiomyopathy.

线粒体功能紊乱产生的过量活性氧（ROS）在糖尿病心肌病（DCM）的发生发展中起重要作用。近年来有研究表明，核基因编码的miRNAs可以转运进入线粒体并调节线粒体基因的表达及功能。然而，miRNAs在线粒体的新作用在DCM中是否有临床意义尚不清楚。前期研究中，我们发现糖尿病小鼠心脏线粒体基因编码的蛋白细胞色素b（CYTB）明显降低，线粒体ROS明显增加。芯片技术检测发现：db/db小鼠心脏线粒体中miR-92a-2-5p和let-7b-5p表达明显降低。我们假设这些miRNAs能调节线粒体基因表达和ROS水平。本项目中，我们将从细胞和动物水平研究miR-92a-2-5p和let-7b-5p对线粒体基因表达的影响；并在经典的DCM动物模型中研究miR-92a-2-5p和let-7b-5p的抗糖尿病心肌病效应及其上下游分子机制，为DCM的防治提供理论依据。

糖尿病是威胁人类健康的重大疾病之一，80%的糖尿病患者最终死于心血管并发症。然而，大规模的临床研究却表明：对于糖尿病合并心衰患者，严格控制血糖，并没有改善糖尿病心衰患者的预后。因此深入研究糖尿病心脏损害的致病机制迫在眉睫。线粒体功能紊乱产生的过量活性氧（ROS）在糖尿病心肌病（DCM）的发生发展中起重要作用。近年来有研究表明，核基因编码的miRNAs可以转运进入线粒体并调节线粒体基因的表达及功能。然而，miRNAs在线粒体的新作用在DCM中是否有临床意义尚不清楚。.本项目发现线粒体内miR-92a-2-5p和let-7b-5p在糖尿病心肌病中表达明显下降，而线粒体内miR-92a-2-5p和let-7b-5p的下调直接降低线粒体关键蛋白Cytb的表达，引起线粒体ROS产生增加，最终导致糖尿病心肌病的发生发展。通过增加线粒体内miR-92a-2-5p的表达能够治疗糖尿病心肌病；然而增加线粒体内let-7b-5p的表达却无法改善糖尿病引起的心肌损伤。机制上，本项目发现miR-92a-2-5p通过增加线粒体基因Cytb的表达降低ROS，从而改善糖尿病引起的心肌损害，而let-7b-5p虽然通过增加线粒体基因Cytb的表达降低ROS，但同时也降低细胞浆内胰岛素受体底物1（IRS1）的含量，增加脂质沉积与ROS，导致糖尿病引起的心肌损害未得到改善，本研究发表在杂志Mol Ther Nucleic Acids. 2019;17:424-435上。此项目揭示了miRNA在不同亚细胞中复杂的协同-拮抗调控机制，为糖尿病心肌病的治疗提供了新的思路。此外，在项目执行期间，还另外发表相关学术论文3篇（Circulation Research、Signal Transduction and Targeted Therapy等杂志），申请国家发明专利并获授权1项，协助培养博士研究生2名。本项目的研究成果被国际心血管专业期刊多次正面引用，获得了国内外同行的广泛认可。.科学意义：非编码RNA领域：经典的miRNAs作用于细胞浆，常负性调控基因的翻译。而本研究发现线粒体内miRNAs能够正性调控基因的翻译，丰富了非编码RNA的基础理论知识。心血管转化医学领域：线粒体内具有调控作用的miRNAs的发现将为制定DCM治疗与靶向药物研发提供了全新的策略。

内容获取失败，请点击重试