RNA结合蛋白NOVA1调控p53稳定性在脓毒症致肾小管上皮细胞凋亡中的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81801890
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    丁莺
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H1602.器官功能衰竭与支持
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Apoptosis of renal tubular epithelial cells (RTEC) plays a key role in acute renal injury (AKI) induced by sepsis, but the specific molecular mechanism is unclear. Researches at home and abroad in recent years and our early study indicate that p53 is an important mediator of RTEC apoptosis. In our preliminary study, it was observed that NOVA1, a RNA-binding protein, was significantly increased in the RTEC of sepsis-AKI rats; silencing of NOVA1 decreased the apoptosis of RTEC induced by lipopolysaccharide (LPS). Moreover, NOVA1 was proved to increase the stability of p53 mRNA, and NOVA1 protein level was positively regulated by lncRNA MALAT1. We therefore inferred that up-regulated MALAT1 increases the expression of NOVA1 protein and then stabilizes p53 mRNA, thereby transcriptional activating its downstream apoptotic signaling pathway to induce apoptosis of RTEC. The aim of this study is to determine the role of NOVA1 in RTEC apoptosis in vivo and in vitro by means of cell biology and molecular biology techniques. This study will elucidate the probable mechanism of NOVA1 in the sepsis-induced RTEC apoptosis and also provide a key target for the treatment of AKI.
肾小管上皮细胞（RTEC）凋亡在脓毒症致急性肾损伤（AKI）中起着关键性作用，但具体分子机制不清楚。近年国内外研究和我们的前期工作表明p53是RTEC凋亡的重要介导分子。本课题前期研究显示，脓毒症致AKI大鼠RTEC中RNA结合蛋白NOVA1表达显著升高；干扰NOVA1降低脂多糖诱导的RTEC凋亡；此外，NOVA1能够增加p53 mRNA稳定性，而NOVA1蛋白水平受lncRNA MALAT1正向调节。由此，我们推测，肾小管上皮细胞中，高表达MALAT1上调NOVA1蛋白水平，稳定p53 mRNA，增加其蛋白表达，转录活化其下游凋亡信号通路，诱导肾小管上皮细胞凋亡。该项目旨在细胞和模式动物水平上，借助于分子生物学、细胞生物学等技术手段，研究NOVA1在RTEC凋亡中的作用。本项目的完成不仅有助于阐明NOVA1在脓毒症致RTEC凋亡中的内在机制，并为AKI治疗提供一个直接的作用靶点。

结项摘要

越来越多的证据证实，肾小管上皮细胞（RTEC）的凋亡是脓毒症急性肾损伤（AKI）发病和发展的关键因素，但脓毒症急性肾损伤（AKI）期间RTEC凋亡上调的病理机制尚不完全清楚。在前期的实验中，我们已经发现lncRNA NONRATG019935.2 (9935)的表达水平在败血症AKI大鼠和LPS处理的NRK-52E细胞（大鼠RTEC系）中均表现出最显著的降低。在本研究中，我们发现9935通过限制RTEC中人类抗原R（HuR）和Tp53 mRNA的3′UTR区的结合，降低了人类抗原R（HuR）介导的Tp53 mRNA稳定性。HuR的过度表达消除了pcDNA-9935对LPS诱导的NRK-52E和大鼠原代RTEC凋亡的抑制作用。总之，9935通过抑制p53介导的RTEC凋亡在败血症性AKI中发挥作用，而9935的这一重要作用依赖于其对HuR介导的Tp53 mRNA稳定性的破坏作用。这提示外源性补充9953可以减轻LPS诱导的人RTEC的损伤，为临床脓毒症AKI的治疗提供了有益的参考。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Upregulation of lncRNA NONRATG019935.2 suppresses the p53-mediated apoptosis of renal tubular epithelial cells in septic acute kidney injury.
lncRNA NONRATG019935.2的上调抑制脓毒症急性肾损伤中p53介导的肾小管上皮细胞凋亡
  • DOI：
    10.1038/s41419-021-03953-9
  • 发表时间：
    2021-11-01
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Ding Y;Zhou DY;Yu H;Zhu T;Guo F;He Y;Guo XL;Lin YJ;Liu YJ;Yu YS
  • 通讯作者：
    Yu YS

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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