生物节律调控细胞周期的数学建模与分析

Circadian clock and cell cycle are two important biological oscillators which are tightly coupled. Circadian clock is an endogenous system which orchestrates the physiology and behaviors to about 24h. Cell cycle is the series of events that lead to cell division. Disruption of the circadian rhythmicity is a risky factor for dysfunctions of cell cycle checkpoints, which may lead to carcinogenesis. Thus, how the circadian clock regulates the processes of cell cycle is a critical issue for the study of carcinogenesis. In this project, we propose a combined mathematical-experimental approach to explore the dynamics for the circadian clock regulating the cell cycle checkpoints. The main contents are as follows: (1) How the competitive feed-forward topology, which is formed by Per2，Cyclin E and Ppar-alpha, filters external disturbance and maintains the robustness of G1/S checkpoint. (2) How the circadian protein BMAL1 enhances the intrinsic robustness of G2/M checkpoint by forming a competitive topology. (3) At last, we will systematically investigate the underlying mechanisms of competitive network topologies, which may properly couple the cell cycle to the circadian clock. We anticipate this project will yield dynamic insights into cell cycle regulation by circadian clock. Also, the study of nonlinear topology between two biological oscillators will provide some theoretical results.

昼夜节律和细胞周期是两种密切联系的生物振子：昼夜节律（生物钟）是生物体以大约24小时为周期变化的生理活动规律；细胞周期则表示细胞分裂的全过程。生物节律的损伤可能破坏细胞周期检查点，从而引起细胞周期的异常并诱发癌症。因此，探索生物钟如何调控细胞周期对癌症的研究有重要意义。我们拟通过数学建模与实验验证的交叉方法，探索生物钟调控细胞周期检查点的动力学机制。主要内容有：(1) Per2，Cyclin E以及Ppar-alpha构成的竞争性三角形前馈结构过滤外部扰动，保持G1/S检查点稳定性的动力学机制；(2) 生物钟蛋白BMAL1通过竞争性的调控结构从内部增强G2/M检查点鲁棒性的机制；(3) 从一般性拓扑结构出发，系统地研究两生物振子间的竞争性调控维持细胞周期检查点结构稳定性的机制。我们希望从动力学角度解释生物钟调控细胞周期的意义，并通过两振子间真实的非线性调控结构为数理科学提供实例和新思路。

生物钟和细胞周期是两种密切联系的生物振子。在该项目中，我们主要通过数学建模方法研究了哺乳动物生物钟与细胞周期的相关动力学机制以及两生物振子在不同耦合结构下的动力学现象和机制。.1）我们与生物实验室合作，采用数学模型与生物实验相结合的方式，确认了生物钟蛋白BMAL1对细胞周期蛋白Cyclin B的促进作用。通过较为真实的数学模型，表明由生物钟驱动的细胞周期可以产生多个周期吸引子共存现象（multi-rhythmicity），并进一步探索了两个周期吸引子（bi-rhythmicity）及三个周期吸引子（tri-rhythmicity）的共存条件和切换条件。2）通过建立哺乳动物生物钟与细胞周期的双向耦合模型，研究了不同耦合结构下的生物振子动力学行为。研究结果显示，负反馈耦合结构可以使得生物钟与细胞周期实现鲁棒的同步，并产生丰富的耦合周期。同时包含正负反馈的耦合结构可以使得系统产生双节律和三节律现象，而双向抑制的正反馈耦合则可以显著扩大两生物振子的周期范围。3）我们根据细胞周期的生物调控网络特点，构建了具有扩散效应的二维时滞细胞周期模型，通过对平衡点的稳定性分析，探索了扩散效应和时间延滞对G2/M检查点的动力学影响。4）建立具有光诱导转录通路的哺乳动物生物钟模型，解释了光的自适应性背后的动力学机制。进一步地揭示，光的自适应机制可以使得哺乳动物生物钟在光刺激情况下避免相位的过度变化，并降低细胞群体的生物钟发生Singularity的概率。.本项目从具有实际背景和应用的生物振子模型出发，从动力学角度探索了生物钟与细胞周期的调控机制，为进一步的生物实验探索提供了理论依据，并根据两生物学振子间的真实的控制问题，为数理科学提供了实例和新的思路。

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