Metformin对保护性自噬所致的AZD9291耐药的抑制作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81702291
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    王玉波
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

AZD9291, a high selectivity third-generation epidermal growth factor receptor(EGFR) tyrosine kinase inhibitor(TKI) with activities against both EGFR sensitizing resistance and T790M resistance mutation, is also facing resistance.Research shows that protective autophagy causes resistance to TKI. In our previous research, we found that the glycolytic enzyme HK2 can promote autophagy by regulating the glycolysis resulting in AZD9291 resistance.The classic antidiabetic medications Metformin can inhibit autophagy.We speculate it is diminished by inhibiting HK2 combined with mTORC1, and reverses AZD9291 resistance.This study intends to explore the mechanism in order to provide combination scheme to delay AZD9291 resistance.
AZD9291是对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有明显疗效的高选择性三代EGFR-TKI，但同样面临耐药窘境。研究表明，保护性自噬会导致TKI耐药。我们前期研究发现，糖酵解酶HK2能通过调控糖酵解促进自噬从而导致AZD9291耐药。经典降糖药Metformin可抑制自噬。我们推测，其机制是通过抑制HK2与mTORC1结合减弱自噬，并逆转AZD9291耐药。本研究拟探讨Metformin抑制HK2与mTORC1结合的机制及对自噬的影响在逆转AZD9291耐药中的作用。以期提供延缓AZD9291耐药的联合用药方案。

结项摘要

AZD9291 也面临耐药的窘境，克服AZD9291 耐药是肺癌治疗亟待解决的问题。因此，探讨AZD9291的耐药机制及其逆转策略将使AZD9291拥有更大的临床应用前景，前期实验发现在耐药细胞株中自噬和糖酵解均升高，Metformin 作为经典的降糖药，其对糖酵解关键限速酶HK2 有抑制作用，结合国内外报道提出“Metformin 可能通过抑制HK2 与mTORC1 的结合所致自噬进而逆转AZD9291的耐药” 。本研究首次发现，在体外构建AZD9291耐药细胞自噬增强，在临床患者AZD9291耐药样本中耐药后自噬增强，药物抑制自噬可显著克服AZD9291耐药，而Metformin能减弱自噬，进一步研究发现Metformin是通过产生代谢性乳酸抑制奥希替尼诱导的自噬，Metformin产生代谢性乳酸的酸性是抑制奥希替尼诱导的自噬的关键。我们的研究结果虽与国内外大多数研究结论相悖，但从现象上解释了Metformin减弱自噬的根本原因，为理清Metformin与自噬的关系从代谢层面提供了思路。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The clinical efficacy of combinatorial therapy of EGFR-TKI and crizotinib in overcoming MET amplification-mediated resistance from prior EGFR-TKI therapy
EGFR-TKI 和克唑替尼联合治疗在克服既往 EGFR-TKI 治疗中 MET 扩增介导的耐药性方面的临床疗效
  • DOI：
    10.1016/j.lungcan.2020.06.003
  • 发表时间：
    2020-08-01
  • 期刊：
    LUNG CANCER
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Wang, Yubo;Tian, Panwen;He, Yong
  • 通讯作者：
    He, Yong
Metformin-sensitized NSCLC cells to osimertinib via AMPK-dependent autophagy inhibition
二甲双胍通过 AMPK 依赖性自噬抑制对奥希替尼敏感的 NSCLC 细胞
  • DOI：
    10.1111/crj.13091
  • 发表时间：
    2019-12-01
  • 期刊：
    CLINICAL RESPIRATORY JOURNAL
  • 影响因子：
    1.7
  • 作者：
    Chen, Hengyi;Lin, Caiyu;He, Yong
  • 通讯作者：
    He, Yong
Protective autophagy decreases osimertinib cytotoxicity through regulation of stem cell-like properties in lung cancer
保护性自噬通过调节肺癌干细胞样特性降低奥希替尼的细胞毒性
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2019.03.027
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    CANCER LETTERS
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Li, Li;Wang, Yubo;He, Yong
  • 通讯作者：
    He, Yong
Effective Treatment of Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-Activating Mutation, T790M, and cis-C797S Triple Mutations by Brigatinib and Cetuximab Combination Therapy
布加替尼和西妥昔单抗联合疗法有效治疗携带 EGFR 激活突变、T790M 和 cis-C797S 三重突变的肺腺癌
  • DOI：
    10.1016/j.jtho.2020.04.014
  • 发表时间：
    2020-08-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY
  • 影响因子：
    20.4
  • 作者：
    Wang, Yubo;Yang, Nong;He, Yong
  • 通讯作者：
    He, Yong

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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