ACVR1及其下游AQP5、NKCC1基因网络在原发性局部多汗症发生中的分子机制研究

Primary focal hyperhidrosis(PFH) is a high prevalent diseases in adolescence in China，while the underline mechanism was little known and the present therapy was limited. In our early research, critical gene for PPH was located in chromosome 2q31.1 by sequencing and linkage analysis.ACVR1 and CHRNA1 gene was shown over-expressed in sweat gland and thoracic sympathetic ganglion respectively. The proliferation rate dropped about 60% and expression of AQP5 as well as NKCC1 was significantly downregulated when ACVR1 was knocked down in sweat gland cells. Accordingly,we plan to expand clinical samples amount to 100 cases to analyze the clinical correlation of ACVR1 and CHRNA1 gene，and also to explore the role of ACVR1 and CHRNA1 in PPH by in vitro cell model and transgenic animal model . More important, the molecular mechanism mediated by ACVR1 would be elucidated by gene expression array. Conclusively, the critical gene and the molecular mechanism in PPH will be confirmed, which will contribute to the development of target drugs for PPH.

原发性局部多汗症是我国青少年群体高发流行病，治疗效果不理想，且对其病理机制不了解。我们前期通过全基因组扫描与遗传连锁分析将手汗症致病基因定位于染色体2q31.1，发现在手汗症患者汗腺组织中ACVR1基因过表达，胸交感神经节中CHRNA1基因显著上调。敲减汗腺细胞中ACVR1基因后，细胞增殖能力下降约60%，水通道蛋白AQP5与NKCC1表达也显著降低。据此我们拟扩大临床样本量至100例，验证ACVR1与CHRNA1基因与手汗症的临床相关性；通过体外汗腺细胞模型及转基因动物模型研究ACVR1与CHRNA1在手汗症中的作用及权重；以基因表达谱芯片技术发掘ACVR1基因下游应答基因并通过qRT-PCR技术与免疫组化技术验证、绘制手汗症分子机制网络。为临床上开发针对原发性手汗症的靶向性药物提供新思路。

原发性局部多汗症（primary focal hyperhidrosis，PFH）是交感神经系统自主功能紊乱引起的身体局部出汗过多，给生活、工作及社会交往带来诸多的不便与难堪，严重影响受累者的生活质量，甚至诱发心理疾病。开展PFH发病机制研究，寻找PFH治疗的靶点，是研发治疗PFH特效药物的前提条件。活化蛋白A受体1（ACVR1）对皮肤和毛囊的发育具有重要作用。有研究发现ACVR1b基因敲除的K14-Cre小鼠在出生后第5天显示出不同程度的无毛，并且随着年龄的增长而加剧，表明ACVR1信号通路对毛囊发育和循环都是必需的。然而，目前ACVR1在分泌亢进的皮肤汗腺中的研究鲜有报道，尤其是ACVR1与汗腺分泌密切相关的水通道和离子通道的研究未见报道。本研究的目的是检测PFH患者腋窝汗腺中的ACVR1的表达与定位，并通过建立人体汗腺细胞体外模型的实验研究，探讨其与PFH发病机制的关系。.本项目在国内外率先通过Western blot、免疫荧光激光共聚焦检测、免疫组化、RT-qPCR、ELISA等多种方法证实，ACVR1和AQP5的表达均为临床意义上的表达与原发性局部多汗症有关，其高表达可能与交感神经过度活动引起的Ach释放所调节的钙通道激活有关。CHRM3在患者和健康人之间表达水平存在明显差异。ACVR1在PFH患者中表达上调；ACVR1过表达显著促进了汗腺细胞的增殖，抑制汗腺细胞的凋亡，促进G1期进入S期。ACVR1过表达通过促进AQP5和NKCC1的表达，从而促进汗腺细胞的增殖，抑制细胞凋亡，这表明ACVR1可能通过调控水通道和离子通道参与PFH的疾病进展，从而加剧了PFH的疾病进展。针对PFH发病机制得出初步结论：紧张、高温等诱因→PFH患者交感神经兴奋增高→交感神经末梢释放Ach的量增加→通过钙离子信号通路→促进CACNA1C 表达增高→Ca2+大量释放→激活ACVR1和AQP5→汗腺过量分泌，并初步绘制了PFH发病分子机制图，具体的发病机制还需进一步的研究，也是我们下一步研究工作的重点。.本项目研究成果发表研究论文3篇（SCI二区2篇，三区1篇，总IF达9.638）。培养硕士研究生2名，博士研究生1名，在本项目研究过程中1人次职称晋升。

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